200782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új andrasztán-17 ß karbonsav és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200782 B 6 bességet és mobil fázisként etanol és viz 35:65 és 65:35 között változó arányú elegyét használva vizsgáltuk. Az 1. • táblázatban szerepló vegyületeket az 1-5. példában leirt módon állítjuk elő, különítjük el és tisztítjuk. 1. példa (1 ’-Etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fluoi—llbéta-hidvoxi-16béta~metiI-3-oxo-l 7alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-l 7béta-karboxilát 4,0 g betametazon 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatánál; és 7,0 g perjódsav 25 ml vízzel készült oldatának elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 40 ml vizet adunk hozzá, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönitjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 4,0 g 9alfa-fluor-llbéta,17alfa-dihidroxi-16béta-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17 béta-kar bon savat kapunk. A savat 80 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, és 4,1 ml trietil-amint és 3,5 ml propionil-kloridot adunk hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 80 percig keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, és egymást követően 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2n sósavval és vizzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 130 ml acetonban 3,0 ml dietil-aminnal szobahőmérsékleten 90 percig reagáltatjuk. A szerves oldószer lepárlása után vizet adunk az elegyhez, és etil-acetáttal extraháljuk. 2n sósavval való savanyítás és etil-acetáttal való extrakció után a szokásos feldolgozási módot követve 3,8 g 9alfa-fluor- llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat kapunk fehér kristályos anyag formájában. 1 1. módszer 2,5 g 9alfa-fluor-llbéta,17alfa-dihidroxi-16béta-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsav-17alfa-propionát, 800 mg kálium-hidrogén-karbonát, 10,5 mg 18-korona-6- -éter és 1,2 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonát elegyét 50 ml dimetil-formamidban 80 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 10%-os nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 3 alkalommal 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egymást kővetően 100 ml 5%-os nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3 alkalommal 75-75 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sephadex® LH-20 adszorbensen kloroformmal kromatografálva a cím szerinti vegyület epimerelegyét kapjuk. Egy további kromatográfiás lépés (Sephade>® LH-20 adszorbens, heptén:kloroform:etanol= 20:20:1 összetételű eluálószer) eredményeként az epimereket - a HPLC analízis szerint - jó tisztaságban kapjuk. A epimer: 1,14 g (72%); O.p. 187-190 °C; [c£]d25 = +86,7° (c = 0,2, metilén-klorid) HPLC-analízis: 99,3% MS-CI (CH4>: MH* = 551; M* + 29 = 579 Cíl3 I NMR (>H): 6,71 ppm, kvartett [-0-CH-0-) B epimer: 1,27 g (80%); O.p. 218-221 °C [o:]D23 = +0,9° (c = 0,2, metilén-klorid) HPLC-analízis: 99,2% MS-CI (CHí): MH* = 551; M‘ + 29 = 579 CH3 I NMR (Hl): 6,81 ppm, kvartett (-0-CH-0-) 2. módszer Az éterezési lépést 80 °C-on és 3 órán át végezzük, de 18-korona-6-éter nélkül, igy a cim szerinti vegyület epimer elegyét 84%-os hozammal kapjuk. A körülmények egyébként az 1. módszernél leírtakkal azonosak. 3. módszer 435 mg 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsav, 111 mg kálium-hidrogén-karbonát és 209 mg (alfa-bróm-etil)-etil-karbonát elegyét 50 ml acetonitrilben 40 °C-on 5 órán ét keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot^ metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist egymást kővetően 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az A módszernél ismertetett kromatográfiás feldolgozás után 155 mg tiszta (l’-etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbét.a-hidroxí-16béta-metil-3- -oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert és 170 mg B epimert kapunk. A reakciót bármely aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban is elvégezhetjük. 4. módszer 250 mg 9alfa-fluoi— llbéta-hidroxi-16béa-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-í,4-dién-17béta-karbonsav, 69 mg kálium-hidrogén-karbonát, 102 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonát és 240 mg lítium-bromid elegyét 25 ml acetonban 17 órán át forraljuk. Az A módszernél leírt feldolgozási módot kö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
