200782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új andrasztán-17 ß karbonsav és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200782 B 4 eluálószerként. A Sephadex® LH-20 oszlopon eredményesen alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogént, például kloroformot, vagy heptán:kloroform:etanol 0-50:50-100:10-1, előnyösen 20:20:1 összetételű elegyet. Ezekben az egyenes fázis kromatográfiás rendszerekben az epimereket az oszlopról való eluálódssuk sorrendjének megfelelően A epimernek és B epimernek nevezzük. A kiindulási 17béta-karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 21-hidroxi-3,20-dioxo-pregn-4-én vagy -pregna-l,4-dién 21-es szénatomját elimináljuk. Ez a szakember számára ismert bármely módszerrel, például nátrium-hipibromáttal, nétrium-bizmutáttal, nátrium-perjodáttal vagy a levegő oxigénjével alkalikus oldatban könnyen megvalósítható. Az oxidációt előnyösen perjódsavval, például tetrahidrofurán és viz elegyében és előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A megfelelő 21-hidroxi-3,20-dioxopregn-4-ének vagy pregna-l,4-diének olyan ismert vegyületeket foglalnak magukba, mint a betametazon, dexametazon, parametazon, beklometazon, flumetazon és hasonlók. Az aránylag egyszerű szerkezetű szteroidokkal kapcsolatban ismert általános módszereket kívánság szerint alkalmazhatjuk más szerkezetek esetében is. A 17alfa-hidroxi-csoport észterezését úgy valósíthatjuk meg, hogy például a kiindulási 17alfa-hidroxi-vegyületet megfelelő karbonsavval vagy annak reakcióképes származékéval, igy savanhidrid jével, savhalogenidjével vagy ortoészterével alkalmas savkatalizétor és oldószer jelenlétében 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A megfelelő karbonsavak és reakcióképes származékai például az ecetsav, jn-opionsav, vajsav, stb. és a megfelelő savanhidridek, savhalogenidek és ortoészterek. Oldószerként hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószereket, igy például metilén-kloridot, kloroformot, benzolt és hasonlókat használunk, mig az alkalmas savkatalizátorként például a p-toluolszulfonsavat, szulfoszalicilsavat, perklórsavat, az erősen savas kationcserélő gyantákat és hasonlókat említjük. A találmány szerinti vegyületek előállításéra alkalmazható 17béta-karbonsavak 17alfa-észtereinek előállítására gyakran előnyös, ha a kiindulási 17alfa-hidroxi-17béta-karbonsavat a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk, ekkor az androsztán-17 béta- karbon sav vegyesanhidridjét kapjuk a 17alfa-hidroxi-csoport a kiindulási savanhidridnek vagy savhalogenidnek megfelelő karbonsavval észterezett alakban lesz, a reakció emelt hőmérsékleten könnyen végbemegy, majd a kapott anhidridet savas körülmények (például vizes ecetsavat alkalmazva) vagy bázikus körülmények között (például vizes piridinnel vagy valamely szekunder aminnal, például dietil-aminnal acetonban) szolvolizáljuk. A találmány szerinti célvegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: A 17béta-karbonsav-észtereket úgy kaphatjuk, hogy a 17béta-karbonsavat sója, például alkálifémsó vagy tetraetil-ammóniumvagy tetrabutil-ammóniumsó formájában a (II) általános képletü halogén-észterrel reagáltatjuk; a képletben Y, R6, R4, Rs jelentése a fenti, és Z halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom vagy ezzel funkcionálisan ekvivalens csoport, például szulfonil-oxi-csoport. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, dimetil-for mamidban, dimetil-szulfoxidban, metilén-kloridban vagy kloroformban és 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, de megvalósíthatjuk koronaéter jelenlétében is. A találmány szerinti vegyületeket a gyulladás helyétől függően különböző lokális módon, például perkutén, parenterálisan vagy a légzőtraktusban inhalálással adagolhatjuk. A készítménytervezés egyik fontos célja, hogy a szteroid hatóanyag optimális hozzáférhetőségét biztosítsa. A perkutén adagolható készítmények esetében ez a cél előnyösen úgy érhető el, hogy a szteroidot nagy termodinamikai aktivitású hordozóban oldjuk. Ehhez olyan oldószerrendszereket használunk, amelyek megfelelő glikolokat, például propilénglikolt vagy 1,3-butándiolt magában vagy vízzel elegyítve tartalmaznak. A szteroidot felületaktív anyag segítségével liofil fázisban is fel lehet részben vagy teljesen oldani. A perkutén készítmény lehet kenőcs, olaj a vízben vagy víz az olajban krém vagy tej (lotion). Az emulziós vivőanyagban az oldott hatóanyagból álló rendszer képezheti a diszperz, valamint a folyamatos fázist is. A szteroid a fenti készítményekben mikronizált szilárd anyagként is alkalmazható. A szteroidot tartalmazó nyomás alatti aeroszolok orális vagy nazális inhalálásra készülnek. Az aeroszol rendszert úgy tervezik, hogy minden kibocsátott adagban 10-1000 pg, előnyösen 20-250 pg szteroid-hatóanyag legyen. A leghatásosabb szteroidokat a dózistartomány alsó részének megfelelő mennyiségben adagoljuk. A mikronizált szteroid lényegében 5 pm-nél kisebb részecskékből áll, amelyeket egy diszpergálószer, például szorbitán-trioleát, olajsav, lecitin vagy a dioktil-szulfoborostyánkősav nátriumsója segítségével egy hajtóanyag keverékben szuszpendálunk. ‘ A találmányt a továbbiakban a következő példákkal szemléltetjük,, a korlátozás szándéka nélkül. Minden tömegspektrumot kémiai ionizációs tömegspektrometriás módszerrel vettünk fel, és ezek mindegyike összhangban van a vegyületek molekulasúlyával. A epimerek tisztaságát HPLC (nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás) rendszerben, pBondapak Cxs oszlopot (belső átférő 300x3,9 mm) 1,0 ml/perc étfolyási se-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
