200778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200778 B 2 A találmány tárgya eljárás új cefem-4-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, különösen antibakteriális készítmények előállítására. Az acil oldalláncként 2-(2-aminotiazol-4- -il)-2-alkoxi-iminoecetsav-maradékot és a 3- -as helyzetben piridinium-metil-csoportot tartalmazó cefem-4-karbonsavak a 64 740. számú európai szabadalmi leírásból ismertek. A jelen találmány szerint új (I) általános képletü cefem-4-karbonsav-származékokat állítunk elő, - ahol R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1- -4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1- -4 szénatomos alkilcsoport, ahol Rz \.t '-i / N x [(1) általános képletü csoport részletezve (2) vagy (3) általános képletü csoportot jelent, ahol R3 jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése a) egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, b) -CHO csoport, c) -COOR5 általános képletü csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, d) -Z-R8 általános képletü csoport, amelyben Z jelentése ^jC=0 vagy -SO2- csoport és R8 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelenthet adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált oxoimidazolidin-csoportot, aminocsoportot, di( 1—4 szénatomos alkilj-aminocsoportot. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, az (1) általános képletü csoport (2) vagy (3) általános képletü csoportokat jelent, - ahol R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése a) egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egyszer szubsztituálva lehet -OH csoporttal, b) -CHO csoport, c) -COOR5 általános képletü csoport, amelyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy d) -Z-R8 általános képletü csoport, ahol Z jelentése ~C=0 -SO2- és R8 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, p-tolil- vagy metilszulfonil-csoporttal szubsztituált oxoimidazolidinil-csoport, oxoimidazolidinil-csoport, dimetil-aminocsoport, aminocsoport. Az (I) általános képletü vegyületekból több izomer keletkezhet, amelyek antibiotikus hatást mutatnak és szükség esetén kromatográfiásan vagy kristályosítással választhatók szét. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - ahol Rl jelentése a fenti -, egy (III) általános képletü vegyülettel - ahol az (1) általános képletü csoport jelentése a fenti -, reagáltatunk. A (II) általános képletü karbonsavak (III) általános képletü /3-laktámokkal történő összekapcsolásához a cefalosporin, illetve penicillin kémiából ismert számos módszert alkalmazhatjuk. Előnyösnek mutatkozott, hogyha a (II) általános képletü karbonsavakat aminvédö csoport nélkül aktiváljuk, majd ezután reagáltatjuk a (III) általános képletü laktámokkal, amelyek sóként aminnal vihetők oldatba. Különösen előnyős, ha a (V) általános képletü szulfonsav-származékokkal (IV) általános képletü anhidridekké aktiváljuk a (II) általános képletü vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint, ahol T jelentése R9-S02-0- vagy halogénatom és R9 jelentése legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, vagy klóratommal, ciano-, fenil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxikarbonil-, alkoxi- vagy alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkiltio- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, nitro-, trifluormetil- vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva. Ha R9 szubsztituált, akkor előnyösen 1- -3 szubsztituenssel lehet helyettesítve. Különösen előnyös, ha R9 metil- vagy paratolilcsoportot jelent. A (IV) általános képletü szerves anhidrideket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü karbonsavat és 1-1,4-ekvivalens amint egy oldószerben feloldunk és 1- -1,2-akvivalens (V) általános képletü szulfonsav-származékkal reagáltatjuk. Oldószerként valamennyi oldószer szóbajöhet, amely a reakciófeltételek mellett stabil, például dietiléter, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton, metilénklorid, kloroform vagy dimetilformamid. Aminként alkalmasak a tercieraminok, például trietilamin vagy tributilamin, de a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
