200778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200778 B 4 stérikusan gátolt szekunderaminok is, például diizopropilamin vagy ezen aminok elegyei. A reakciót -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen Cl-SOzCHs-mal aktiválunk diraetilformamidban -40 °C - -60 °C-on, 0,2-24 óra alatt, előnyösen 0,5-5 óra alatt. A (III) általános képletű vegyületek feloldására a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál megadott oldószerek vagy viz, valamint bázisként az ott megadott aminok alkalmazhatók. Különösen előnyös a (II) általános képletű karbonsav aktiválása aktivált észterré történő átalakitás révén, például N-hidroxi-szukcinimiddel és diciklohexil-karbodiimiddel, vagy 1-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karabodiimiddel. Oldószerként valamennyi oldószer szóbajön, amelyeket a (IV) általános képletű anhidridek előállításéval kapcsolatban felsoroltunk. A reakciókat -30 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végrel. Előnyös, hogyha az 1-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel végzett reakció során dimetil-formamidban 2-6 óra hosszat szobahőmérsékleten aktiválunk, majd a kivált diciklohexil-karbamidból az anyagot leszivatjuk és 2-24 óra hosszat reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel aminsójának oldata formájában. A (III) általános képletű vegyületek feloldásához a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál megadott oldószereket, valamint bázisként az ott megnevezett aminokat alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületböl az R10 amin védócsoportot a 2. reakcióvázlat szerint lehasitjuk. R10 savlabilis védöcsoport lehet, például t-butiloxi-karbonilcsoport vagy előnyösen lehet egy enzimesen lehasitható védöcsoport is. Előnyösen enzimesen lehasítható védöcsoportok például a fenilacetil- vagy 2-tienilacetilcsoport. Az enzimes lehasítás szobahőmérsékleten vízben, vagy vízből és poláros szerves oldószerből álló elegyben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban végezhetjük immobilizált penicillin G-acilézzal pH = 7-8, előnyösen pH = 7,5-7,8 értéknél. Az enzimes hasítás alatt a pH értéket bázis, például litiumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy tercieramin, például trietilamin, tripropilamin, tributilamin vagy piridin hozzáadásával állandón tartjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű észterekből állítjuk elő a (VIII) általános képletű közbenső termékeken keresztül a 3. reakcióvázlat szerint. A (VII) általános képletű észterekben X jelentése kilépőcsoport, például mezilát, tozilát, brozilát, triflát, nonaflát, jodid, bromid, klorid és Ru jelentése a cefalosporin kémiában szokásos savvédöcsoport, előnyösen savasán lehasitható védöcsoport, például benzhidril-, 4-metoxidifenil-metil-, t-butilcsoport, stb. A (VII) általános képletű vegyületeket az R11 savvédő csoport lehasitásával alakítjuk ét a (VIII) általános képletű reakcióképes szabad savakká. Az előnyös savlabilis R1* védőcsoportoknál a védócsoportot szerves oldószerben hasítjuk le. Előnyösen a benzhidrilcsoport lehasítását metilénkloridban trifluorecetsavval végezzük, előnyösen alkoxibenzol, metoxibenzol hozzáadásával. A lehasitást -20 és +30 °C előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre 5 perctől 1 óráig terjedő idő alatt, előnyösen 20 perc alatt. A (VIII) általános képletű savat a védőcsoport lehasitása után izolálhatjuk. Előnyösen azonban nem izoláljuk, hanem közvetlenül tisztítás nélkül alakítjuk át tovább (VI) általános képletű vegyületté. Ehhez a (VII) általános képletű vegyület (VIII) általános képletű vegyületté alakításakor keletkező (VIII) általános képletű vegyület oldatát óvatosan bepéroljuk vákuumban. A visszamaradó nyers savat szerves oldószerben előnyösen tetrahidrofuránban felvesszük és 2-50 ekvivalens, előnyösen 5-20 ekvivalens (la) általános képletű tercieraminnal alakítjuk a (VI) általános képletű vegyületté, ahol x jelentését az (1) csoporttal kapcsolatosan megadtuk. A reakciót -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +25 °C-on végezzük 10 perctől 2 óráig terjedő idő alatt, előnyösen 30 perc alatt. A terméket a reakció befejeződése után dietiléter hozzáadásával kicsaphatjuk. Az így kapott nyers terméket egy gyantán, példul Diaion HP 20-on vagy XAD 7 gyantán tisztíthatjuk. Az is előnyös, hogyha a nyers terméket közvetlenül átalakítjuk (III) általános képletű vegyületté. A (VI) általános képletű vegyületet. egy másik módszer szerint előállíthatjuk (IX) általános képletű savakból is, ahol R10 jelentése a fenti és R1Z jelentése egy adott esetben szubsztituált alkil- vagy arilcsoport, például metil-, etil-, propil-, klórmetil-, diklórmetil-, triklórmetil-, trifluormetil- vagy fenilcsoport, különösen előnyös, ha R12 metilcsoportot jelent. A reakció lefolyását a 4. reakcióvázlat szemlélteti. A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat egy megfelelő szerves oldószerben szuszpendáljuk és szililezéssel a (X) általános képletű szililószterré alakítjuk és oldatba visszük. Különösen megfelelő szerves oldószerek a kloroform, metilénklorid, diklóretán. A szililezést ismert szililezöszerrel, például trimetilklórszilánnal (TMCS), hexametildiszilazánnal (HMDS), N,0- bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal (BSA), N,0- bisz- (trimetilszilil)-trif luoracetamid dal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
