200777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalosporin-hidrát és ezt tartalmazó kapszulák előállítására
9 HU 200777 B 10 4. példa 42 ml vízben oldott 1,848 g (3 mólekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonáthoz hozzáadtunk 4,66 g nyers, kristályos 7432-S vegyületet. Az oldatot 19 ml acetonitrillel, 2,34 g aktív aluminium-oxiddal és 0,466 g aktív szénnel kezeltük, majd kevertük 30 percen át 15-20 °C-on, és leszűrtük az aktiv szén és aktiv aluminium-oxid eltávolítására. A szűrletet 37 ml acetonitril, 3,95 g 62%-os kénsav oldat és 28 ml viz elegyébe öntöttük. Az elegyet hígítottuk 30%-os, vizes kólium-karbonát oldattal 20-25 °C-on, hogy az oldat pH-ja 3,0 érték legyen, és kevertük 30 percen át ugyanezen hőmérsékleten. A kivált kristályokat leszűrtük, és cirkulációs szárítóban szárítottuk 20-25 °C-on 2-3 órán ét, és Így 3,384 g 12,2% víztartalmú, kristályos hidrátot kaptunk. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = 99,6:0,4. Ugyanilyen körülmények között kezeltünk 12 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldott 1,0 g 7432-S vegyületet aktív-aluminium-oxiddal és aktív szénnel. Az oldatot hígítottuk, és megsavanyítottuk úgy, hogy rendre 6 ml oldószert (vizet, izopropanolt vagy acetonitrilt), és 8 mólekvivalens, 85%-os foszforsavat adtunk hozzá, majd a pH-t 3,0 értékre állítottuk 30%-os, vizes kálium-karbonát oldattal 20-25 °C-on, és kevertük ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül. A kivált kristályokat leszűrtük, átfuvatásos szárítóval szárítottuk 20-25 °C-on 2-3 órán ét, és Így körülbelül 0,90 g 11,0% víztartalmú kristályos hidrátot kaptunk. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = (99,2—99,7 ):(0,8—0,3). Ugyanezen körülmények között de a foszforsavat 4 mólekvivalens metánszulfonsavval helyettesítve 0,879 g kristályos hidrátot készítettünk. Víztartalma: 11,4%. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = = 99,6:0,4. 5. példa 18 ml dimetoxi-etán és 2 ml etanol elegyében szuszpendáltunk 2,0 g nyers, kristályos 7432-S vegyületet, ehhez hozzáadtunk 0,89 ml (1,3 mólekvivalens) 6 n sósavat 2- -5 °C-on, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 2 órán át. A kivált hidroklorid kristályokat leszűrtük, és mostuk 10 ml dimetoxi-etán és etanol 9:1 arányú elegyével és 10 ml acetonitrillel, és szárítottuk 25-30 °C-on 2 órán át, és így 1,878 g hidrokloridot kaptunk. Ebből a hidrokloridból 1,0 g mennyiséget szuszpendáltunk 6 ml metanol és 5 ml víz elegyében, és 0,61 g (3 mólekvivalens) nátriuin-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá, amelynek segítségével oldatba vittük. Ehhez az oldathoz 0,1 g aktív szenet adtunk, kevei'tük 25-30 °C-on 10 percen ét, majd az aktiv szén eltávolítására leszűrtük. A szűrletet 1,01 ml (4 mólekvivalens), 35%-os sósav, 3 ml víz és 6 ml acetonitril elegybe öntöttük, pH-ját beállítottuk 3,0 értékre 30%-os vizes kálium-karbonát oldattal, és kevertük 25- 30 °C-on 30 percig és 5-7 °C-on 1 órán keresztül. A kivált kristályokat leszűrtük, először 5 ml etanollal, majd 10 ml vízzel mostuk, és szárítottuk átfuvatásos szárítón 20-25 °C-on 2 órán ót, és igy 0,82 g tömegű, 10,6% víztartalmú, kristályos hidrátot kaptunk. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = = 99,5:0,5. 6. példa 18 ml vizben oldott 1,3 g (2,2 mólekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonáthoz hozzáadtunk 3,0 g nyers, kristályos 7432-S vegyületet. Az oldatot kezeltük 1,5 g aktív alumínium-oxiddal és 0,3 g aktív szénnel, majd kevertük 20-25 °C-on 30 percen keresztül, és leszűrtük az aktív szén és az aktiv aluminium-oxid eltávolítására. A szűrletet beleöntöttük 17 ml (10 mólekvivalens) maleinsav és 36 ml acetonitril elegyébe. Az elegyet semlegesítettük 30%-os vizes kálium-karbonét oldattal 20-25 °C-on, hogy a pH-ja 3,0 érték legyen, és kevertük 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten. A kivált kristályokat leszűrtük, és cirkulációs szárítóval szárítottuk, 20-30 °C-on 2 órán keresztül, és igy 11,7% víztartalmú, 2,665 g tömegű, kristályos hidrátot kaptunk.-A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = 99,1:0,9. Ugyanilyen körülmények között, de a maleinsavat 10 mólekvivalens fumársavval helyettesítve 10,1% víztartalmú, kristályos hidrátot kaptunk. Az előzőekhez hasonlóan oldottunk 1,0 g 7432-S vegyületet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban, és kezeltük aktív aluminium-oxiddal és aktiv szénnel. Az oldatot összekevertük vizes acetonitril ben oldott 4 mólekvivalens hangyasavval. Az elegyet az előzőekhez hasonlóan kezeltük, és így 12,7% víztartalmú, 0,925 g tömegű, kristályos hidrótot kaptunk. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = 99,8:0,2. A hangyasav mennyiségét növelhetjük 75 mólekvivalens mennyiségre, így ugyanilyen kristályos hidrátot kapunk. 7. példa A 3. példa szerint készített 7432-S hidrátból 1-1 g mintát rendre betettünk egy olyan jól záródó tartályba, amelyben a relatív nedvességtartalmat 0%, 12%, 20%, 44%, 57% és 75% értékre állitottuk be megfelelő száritó anyag segítségével, és szobahőmérsékleten tartottuk 6 órán keresztül. Ezután meghatá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
