200777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalosporin-hidrát és ezt tartalmazó kapszulák előállítására
7 HU 200777 B 8 hatásos mennyiségű hidrétot összekeverünk adalékanyagokkal (pl. töltőanyaggal, csúsztatóanyaggal), majd kapszulába töltjük, a kapszula érintkezési részeit és az egész felületét bekenjük vizes zselatin oldattal, majd megszárítjuk, hogy zselatin bevonat képződjön. A kemény zselatin kapszula bármelyik, kereskedelemben beszerezhető kapszula lehet, színre vagy méretre való megkötés nélkül. A kapszula tartalmazhat színezőanyagot vagy festéket. Bár az adalékanyagokat (pl. a töltő vagy csúsztatóanyagot) nem azért alkalmazzuk, hogy a hidrát színváltozását vagy hatékonyságcsökkenését megakadályozzuk, mégis előnyös használatuk a gyógyászatiig hatásos mennyiségű hidrát kapszulába való betöltésének megkönnyítésére. Töltőanyagként a granulátum vagy por készítésnél szokásosan alkalmazott anyagokat használjuk, pl. cukrot (pl. glükózt, fruktózt, laktózt) vagy keményítőt (pl. kukorica vagy burgonya keményítőt) vagy cellulózt (pl. kristályos cellulózt, metil-cellulózt, metil-etiicellulózt). Csúsztatóanyagként a granulátum, por vágj' tabletta készítményeknél szokásosan alkalmazott anyagokat használjuk, pl. tisztított talkumot, sztearinsavat vagy sóit (pl. nátrium-, magnézium- vagy kalciumsót), bóraxot, folyékony paraffint, nátrium-benzoátot, poli(etilén-glikolt)-t (átlagos molekulatömeg: 6000), karnauba viaszt vagy hidrogénezett olajat. A vizes zselatin oldatot úgy készíthetjük, hogy feloldunk 10-30% (előnyösen 15- -25%) zselatint adott esetben 1-40% alacsony szénatomszámú alkoholt (pl. 20-30% metanolt, etanolt, propánok vágj- glicerint), étert (pl. 0. 5-10% poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleátot, azaz Polysorbatot), ketont vagy észtert tartalmazó vízben, az így készített oldat legyen alkalmas a kapszula érintkezési felületeinek szigetelésére és legyen szárítható (a szárítás történhet pl. levegöárammal vagy hővel), a szárítási hőmérséklet 0 °C-tól 80 °C-ig terjed. A 2-4 méretű zselatin kapszulához darabonként 5-50 mg, adott esetben gyógyászatiig elfogadható festéket tartalmazó zselatin oldatot használunk, A következő példák és kísérletek találmányunk részletesebb ismertetésére szolgálnak. Azonban a példák nem korlátozzék találmányunk terjedelmét. A víztartalom meghatározására Karl-Fischer módszert használtunk. 1. A hidrátok előállítása 1. példa 25 g nyers 7432-S-t oldottunk 75 ml 6 n sósavban, és hagytuk állni 1 órán át 15- -21 °C-on a hidroklorid' kiválására. A kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, majd 1 csepp koncentrált sósavat tartalmazó 75 ml acetonitrillel mostuk, és megszáritottuk, igy 18 g 7432-S-hidroklorid-monohidrátot kaptunk. Ebből a monohidrátból 1 g-t feloldottunk 4 ml 3 n sósavban, és pH-ját 30 ml viz és valamilj'en bázis hozzáadásával 1,5 értékre állítottuk be, majd kevertük 2,5 órán át 25- -45 °C-on. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, és vízzel mostuk. A kristályos anyagot cirkulációs szárítóban 10 °C-on szárítottuk 5 órán át, és így 0,7 g, 10,2% viztartalmú 7432-S hidrátot kaptunk. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) == 98,8:0,2. 2. példa 1,17 g nyers, kristályos 7432-S vegyületet szuszpendáltunk 3 ml terc-butanol és 3 inl acetonitril elegyében. Ehhez a szuszpenzióhoz 1 ml (5 mólekvivalens) 35%-os sósavat adtunk, és így oldatot kaptunk. Az oldatot 3 ml terc-butanol, 9 ml acetonitril és 5 ml viz elegyével hígítottuk, pH-ját 2,3-ra állítottuk trietil-aminnal, és 3 órán át kevertük 30-35 °C-on. A kiváló kristályokat összegyűjtöttük, mostuk 5 ml 2:1:1 arányú acetonitril, terc-butanol és viz elegyével, majd 10 ml vízzel, ezután átfuvatásos szárítóval szárítottuk 25-30 “C-on 2 órán át, és igy 1,06 g 8,75% víztartalmú, kristályos hidrátot kaptunk. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = 99,2:0,8. 3. példa 8 ml víz és 1 ml acetonitril elegyben szuszpendáltunk 1,0 g nyers, kristályos 7432-S vegyúletet, és ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,41 g (2 raólekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonétot, és így átlátszó oldatot kaptunk. Ezt az oldatot 6 ml metanollal hígítottuk, 0,1 g aktív szénnel kezeltük, kevertük szobahőmérsékleten 10 percen keresztül, majd az aktív szén eltávolítására leszűrtük. A szűrletet 1,62 ml (4,5 mólekvivalens) 6 n sósavval savanyítottuk, és beleőntöttük 3,4 ml viz és 5 ml acetonitril elegyébe. Az elegj' pH-ját beállítottuk 2,3-ra kálium-karbonáttal, és kevertük 1 órán át 40 °C-on, majd 1,5 órán át 20-25 °C-on. A kivált kristályokat összegyűjtöttük, majd mostuk rendre 5 ml 1:1:5 arányú metanollal, és szárítottuk átfuvatásos szárítóval 20- -25 °C-on 1,5 órán át, és így 0,876 g tömegű, 9,35% víztartalmú kristályos hidrátot kaptunk. A geometriai izomerek aránya (cisz/transz) = 99,6:0,4. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
