200777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalosporin-hidrát és ezt tartalmazó kapszulák előállítására
1 HU 200777 B 2 Találmányunk olyan stabil, baktériumölő készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként 7/3-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)~ -4-karboxi-but-2-énoil-amino]-3-cefem-4-karbonsav (a továbbiakban a 7432-S hivatkozási vegyület) vegyületet tartalmaznak. Részletesebben találmányunk a szóban forgó, kristályvizet tartalmazó vegyület (hidrát) előállítására és a baktériumölő készítmény stabil, kapszulás kiszerelésére vonatkozik. Találmányunk olyan, stabil, kristályos, két vagy három molekula kristályvizet tartalmazó 7432-S vegyület, azaz orálisan alkalmazható cefalosporin előállítására vonatkozik, amely pl. baktériumos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére használható. Találmányunk ezen túlmenően olyan, stabil készítmény előállítására vonatkozik, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségű, kristályvizes 7432-S hatóanyagot tartalmaz kemény, zselatin kapszulában úgy, hogy a kapszulát az összeillesztési részek mentén és az egész felületén zselatin bevonattal szigeteljük. A 7432-S hatóanyag Gram-pozitiv és negativ baktériumok elleni széleskörű alkalmazását a 60-78 987 számú japán szabadalmi leírásban (Kokai) ismertették. A zselatin szigeteléssel védett, kapszula formájú készítményeket a 45-20 800 számon nyilvánosságra hozott, japán szabadalmi bejelentés írja le, ebben ismertetik a kapszula folyadékkal való töltésére és a kapszula szigetelésére vonatkozó eljárást is. Azt tapasztaltuk, hogy a 7432-S hatóanyag nem volt stabil, még kristályos formában is vesztett hatékonyságából, és változott a színe hosszú időn keresztül való állás közben. Ismételt vizsgálat során megállapítottuk, hogy ennek oka az, hogy a szakterületen korábban alkalmazott, hagyományos módon vízmentes hatóanyagot készítettek úgy, hogy csökkentett nyomáson foszfor-pentoxidon szárították. Néhány szokásos stabilizáló eljárás alkalmazása (pl. stabilizálószer hozzáadása, a vízzel szemben nem ellenálló baktériumölő készítmény száraz granulálása, a granulátumok filmbevonása) nem stabilizálta kielégítően a baktériumölő készítményt. A hatóanyag klinikai alkalmazása stabilabb készítményt igényel. Munkánk során rájöttünk, hogy 1) a kristályvizet tartalmazó 7432-S hatóanyag röntgen diffrakciós képe és kémiai stabilitása állandó: és 2) ha a kristályos hidrát hatóanyagot kemény zselatin kapszulába töltjük, majd a kapszula illesztő részeit és az egész felületét zselatin bevonattal szigeteljük, a készítményt megóvhatjuk a színváltozástól és a hatékonyság csökkenéstől. Ezt a szigetelési eljárást már eddig is alkalmazták folyadékot tartalmazó kapszulához, de a találmányunk szerinti, szilárd porkészítményekhez nem használták. I, Kristályvizet tartalmazó vegyület előállítása (A kristályos hidrát) Vizsgálataink arra irányultak, hogy a 7432-S hatóanyag stabilitását javítsuk, és rájöttünk, hogy bizonyos speciális körülmények között készített, kristályvizet tartalmazó, kristályos hatóanyag röntgen diffrakciós képe és kémiai stabilitása hosszú időn át való tárolás közben is majdnem teljesen változatlan marad. Ennek nyomán dolgoztuk ki a találmányunk szerinti eljárást. A kristályvizet tartalmazó, kristályos hatóanyag jellemzői A kristályvizet tartalmazó vegyület sárgásfehértől világos-sárgáig terjedő színű, fehér, mikrokristályos anyag. A kristályok elemi analízise azt mutatja, hogy a kristályos anyag 2 mól kristályvizet, ezenfelül további 1 mól mennyiségű, járulékos kristályvizet is tartalmaz a körülményektől, pl. a kristályosítástól és a szárítástól függően. A Karl-Fischer módszerrel meghatározott víztartalom 7-14% (főleg 8,7-12,5%) volt, ez megfelel 2-3 molekula kristályvizet vagy ezek keverékét tartalmazó vegyületnek. Az atmoszferikus nyomáson felvett térmogram azt mutatja, hogy az első és a második vizmolekula 140 °C-ig a kristályban marad, de a harmadik vizmolekula 30 °C-tól 60 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban eltávozik. Ezek a tények azzal magyarázhatók, hogy a harmadik vizmolekula lazán kötődik a kristályszerkezethez, és könnyen lehasad (pl. hő, alacsony nedvességtartalom vagy csökkentett nyomás hatására). Az előzőekben ismertetett kristályvizet tartalmazó, kristályos, ún. hidrát vegyületek mindegyike (azaz a két vagy három mól kristályviz-tartalmú vegyületek) ugyanazt az X-sugár elhajlást mutatják, amint ezt az 1. táblázatban láthatjuk. 1. táblázat A röntgen sugár elhajlás vizsgálatot a következő körülmények között végeztük: röntgen sugár hullámhossz: X = 1,5418 Á (Réz KoC; Ni-szűrő), 40 kV, 20 mA. A rácstávolság, d mértéke Á-ban van kifejezve. Az I/Io relativ áramerősség a százalékban kifejezett erősséget mutatja 20,95 A-nél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
