200777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalosporin-hidrát és ezt tartalmazó kapszulák előállítására
3 HU 200777 B 4 d I/lo d I/Io d l/Io d l/Io 5.90 12 20.95 100 28.70 17 35.93 8 7.35 8 21.15 70 29.40 27 36.38 24 9.45 92 21.75 25 29.60 11 37.00 7 10.15 21 22.25 49 29.90 16 38.30 26 12.08 46 23.85 62 30.40 19 38.65 10 14.87 30 24.50 39 31.10 53 39.20 15 15.65 14 24.80 16 31.60 23 39.60 21 16.25 13 25.50 34 31.78 34 40.27 15 18.35 24 25.85 66 33.02 28 41.22 22 18.90 71 26.60 16 33.55 23 42.55 8 19.14 77 27.02 59 33.86 17 44.20 9 19.40 60 27.30 35 35.20 16 20.58 88 28.35 54 35.65 10 A találmányunk szerinti, kristályvizet tartalmazó vegyület 96-100% (főleg 99-99,8%) cisz-geometriai izomert (azaz Z-geometriai izomert) tartalmaz a 7-oldalláncnál lévő kettöskötésre vonatkoztatva, függetlenül a kiindulási vegyületben lévő izomer aránytól. A találmányunk szerinti, kristályvíz-tartalmú, kristályos vegyület erős abszorpciót mutat az 1700 cm-1 infravörös abszorpciós sávban, a mérés kálium-bromidos lemezzel történik. Ez a sáv vízmentes, kristályos anyag esetén nem mérhető. A kristályvizet tartalmazó vegyület előállítása 1. Az eljárás általános leírása A kristályvíz-tartalmú vegyület a következő módon készíthető: a 7432-S kiindulási vegyületet feloldjuk vizes sav oldatban, majd a kristályok elválasztására az oldat pH-ját a savas tartományba állítjuk be (pH = l,5-5) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (0-70 °C tartományban). Szükség esetén a kristályosítás befejezéséhez az oldatot keverjük. Ezután a nedves kristályokat elválasztjuk, és szárítjuk körülbelül atmoszferikus nyomáson, inert gáz atmoszférában, 15%-nál nem nagyobb relatív nedvességtartalom mellet. 2. A kiindulási anyag A kiindulási anyag lehet nedves vagy vízmentes. Alkalmazhatunk aminsót (pl. savaddíciós sót) vagy karbonsav sót (pl. alkálifémsót). Az előkezeléssel (pl. tisztítással, cisz izomerré történő izomerizálással, izolálással) kombinált találmányunk szerinti eljárás, amely során vízben oldható sót (pl. alkálifémsót, hidrokloridot) alkalmazhatunk kiindulási anyagként, és így vizes sav oldatot kapunk, találmányunk előnyös megvalósítását képezi. 3. Sav A 7432-S vegyület vizes sav oldata úgy készíthető, hogy a szabad savat vagy ainmóniumsót szuszpendójuk vagy a kiindulási anyagként alkalmazott karbonsav-sót vízben oldjuk, majd savat adunk hozzá. A hozzó- 20 adott sav lehet szervetlen sav (pl. sósav, kénsav, foszforsav), karbonsav (pl. ecetsav, maleinsav, fumársav, citromsav), szulfonsav (pl. metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav), savas só (pl. dimetil-amin-hidro- 25 klorid, 7432-S-szulfát) vagy azok a hasonló hidrofil savak, amelyek alkalmasak a kiindulási anyag vizes oldatának megsavanyítására. Előnyösen 0-20 (főleg 1-10) molekvivalens savat alkalmazhatunk. 30 4. Társ oldószer A vizes oldat tartalmazhat 0-70% vízzel elegyedő szerves oldószert, pl. valamilyen alkoholt (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, t- 35 -butanolt, metoxi-etanolt), amidot (pl. dimetil-formamidot), szulfoxidot (pl. dimetil-szulfoxidot), étert (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt), ketont (pl. acetont, metil-etil-ketont) vagy hasonló oldószereket társ ol- 40 dószerként. 5. Koncentráció A kiindulási anyag koncentrációja a vizes sav oldatban előnyösen 2-0-15,0% (főleg 45 3,0-5,0%). 6. Semlegesítés A vizes sav oldat előre meghatározott pH-jának beállítására alkalmas bázis (szilárd 50 vagy folyadék) segítségével a pH-t szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (körülbelül 0 °C-tól 70 °C-ig, főleg 10 °C-tól 50 °C-ig terjedő tartományban) az izoelektrikus pontra állítjuk be. A sav oldat pH-ját úgy is be- 55 állíthatjuk, hogy az oldatot olyan mértékben hígítjuk vízzel, hogy a pH értéke megfeleljen a hidrát elválasztásához. Az alkalmas bázisok lehetnek szerves bázisok, pl. trietil-amin vagy szervetlen bázisok, pl. ammónium-hídr- 60 oxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát; ezek körül a vízben oldahatók használhatók jól, de nemcsak ezek alkalmazhatók. Vízben 65 4
