200772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F 28249 jelű vegyületek 27-halogénszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 200772 B 8 Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-órlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak lakarniánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tómeg% ha lóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001-0,02 tómeg% mennyis-égben etetve érjük el a kívánt parazita-ellenes hatást. A találmány szerint élőéiül ott vegvületek alkalmaznátok oldat forrná jó Lati az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, példád dimetil-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában oldva használjuk a leöntéses kezeléshez. A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. Példa 27-3róm-26-metilén-LL-F28249oC előállítása 101,7 mg LL-F2824Seí-t 2,5 int 80%-os vizes acetonban 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverünk, és 3 ml acetonban levő 29,6 mg N-bróiu-anetamidot csepegtetünk hozzá. A reakcióeiegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 25 ml dietil-éterrel meghígiljuk és 4 ml SjOoldatta! mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilíciuin-dioxidon kromatograíáljuk, 1,5% izopropanolt tartalmazó diklór-metán eluens alkalmazásával flash-kromatográfiás oszlopon. A frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk. így 57 mg cím szerinti terméket nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia (NMR) spektroszkópiás eljárással azonosítunk. Ml-NMR: & többel; között 1,87 (s, Clh), 1,53 (s, CII3), 2,21 (d, CII3), 1,08 (d, CH3), 1,00 (d, 20113) 2. Példa 27-Klór-26-[netilén-LL-F2S2-í9oC előállítása 1 ml metanolban 32 mg N-klór-szukcinimidet keverünk 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában, és az elegyhez 2 ml metanolban lévő 130 mg LL-F28249-.x-t csepegtetünk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 19 órán át keverjük. JL reakcióeiegyet ezután 30 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd 5 ml telített nátrium-hidrogén-kar bonát-oldattal, ezután 5 ml sóoldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás oszlopon sziükagélen kromatograíáljuk 1,5-2% izopropanoi tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával. Az oldószert a legtisztább frakciókból vákuumban eltávolítva 92,7 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia (1;MR) «pektroszkópiás vizsgálatokkal azonosítu nk. 13c-n: •ÍR: 5 173 ,1, 145,5, 142,7, 139,6, 137,8, 137,7, 123 ,4, 12 0,2, 120,1, 113,1, 99,8, 80,1, 79,3, 74,2, 69,2, 69,0, 63,4, 67,6, 67,3, G 5,5, 48,3, 45,7, 40,8, 36,8, 36,0, 36,0, 34,7, 34,7, 22,3, 20,9, 19,8, 19,7, 15,5, 14,0. 3. Példa 5-0-terc-3util~áimetil-szilil-LL-F2S249oC előállítása 500 ml diklór-metánban lévő 70 g LL-F28249cC-t 82,04 g imidazollal 20 °C hőmérsékleten nitrogéngéz atmoszférában keverünk, és az elegyhez 5 perc alatt 400 ml diklcr-inetánban lévő 43 g terc-butil-dimetilszilil-kloridot adunk. 1 óra elteltével nagynyomású .folyadékkromatográfiás eljárással végzett vizsgálattal ellenőrizzük a reakció lezajlását. A vizsgálatot Whatman Partisii CCS/Cs gyors-elemző oszlopon 1 ifi/perc áramlási sebesség mellett 50% CH3CN~5G% víz elegy görbe szerinti gradienssel 10 percig végezzük. A reakeióelegyhez további 3 g terc-butil-diraetil-szilil-kloridot adunk, 3 óra múlva a reskcióelegy összetétele 32,3% kívánt termák, 0,3% LL-F28249oC és 1,10% diszililezett anyag. Az elogyet diklór-metánnal meghígitjuk, 2 liter vízbe öntjük és a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 liter dikló$s-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról a diklór-metánt vákuumban le párolva 116 g cím szerinti terméket nye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 53 60 65 6
