200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
8 HU 200771 B S541 antibiotikumok esetére irtuk le ezeket a módszereket. A vegyületeket más gyógyászatilag aktív hatóanyagokkal kombinálva is adagolhatjuk. A találmány szerint előállított vegyüle- 5 tek napi összdózisát az állat- és humángyógyászatban általában 1-2000 /ug/testtőmeg kg, előnyösen 10-1000 /ug/testtőmeg kg, még előnyösebben 100-500 Mg/testtömeg kg tartományon belül választjuk meg és ezeket osztott 10 dózisban naponta 1-4-szer adagoljuk. A találmány szerint előállított vegyületeket mezőgazdasági és kertészeti alkalmazásra alkalmas formában is formálhatjuk és ezért ezek a készítmények is a találmány tárgyát 15 képezik. Ezek a készítmények magukban foglalják a száraz vagy folyékony típusokat, például porokat, beleértve a por alakú készítményeket vagy koncentrátumokat, porokat, beleértve az oldódó és nedvesíthető po- 20 rókát, granulátumokat, beleértve a mikrogranulátumokat és diszpergálható granulátumokat, pelleteket, gördülékeny anyagokat, emulziókat, például híg emulziókat vagy emulgeálható koncentrátumokat, csávázósze- 25 reket, például gyökércsávázót és magcsávázót vagy gyökér- és mag mártott készítményt, magpelletet, olajkoncentrátumot, olajoldatot, injekciót, például szárinjekciót, spray-t, füstöt és ködöt. 30 A mezőgazdasági és kertészeti készítmények formálására szolgáló módszereket és szereket is az S541 antibiotikumra vonatkozó 85/7049 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban találhatjuk. A készítményekben a ható- 35 anyag koncentrációja általában 0,01-99%, előnyösen 0,01-40%. A kereskedelmi termékeket általában koncentrált formában állítjuk elő, melyeket azután a megfelelő koncentrációra, például 0,001-0,0001 tömeg%-ra kell hígítani 40 alkalmazás előtt. Mivel az állatgyógyászati, valamint kertészeti és mezőgazdasági alkalmazásra a találmány szerint előállított vegyületek fermentációból származó termékek kívánatos le- 45 hét az egész fermentlé alkalmazása a hatóanyagok forrásaként. Szárított fermentlét is használhatunk, amely a micéliumokat tartalmazza, vagy pedig a micéliumokat elválaszthatjuk a fermentléből, paszterizáihatjuk és 50 még előnyösebben száríthatjuk. Kívánt esetben a fermentlét vagy a micéliumokat inert hordozók, segédanyagok vagy higítók alkalmazásával. A találmány szerint előállított antibio- 55 tikus vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is kombinálva adagolhatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket együtt alkalmazhatjuk az S541 antibiotikumokkal vagy más találmány szerint előálli- 60 tott antibiotikumokkal. Ez például akkor fordulhat elő, hogyha a nyers fermentációs termékeket a találmány szerint reagáltatjuk elválasztás {előzetes vagy utólagos) nélkül, és ez előnyös lehet például a mezőgazdasági fel- 65 7 használásnál, ahol fontos, hogy a termelési költségeket alacsonyan tartsuk. A találmány szerinti előállítási eljárásokat az alábbiakban tárgyaljuk. Az eljárások némelyikénél szükséges az 5-ös vagy 23-as helyzetben lévő hidroxilcsoport védése a kiindulási reakció előtt. Ilyen esetekben a reakció befejezése után a kívánt vegyület előállítása céljából ugyanezen védett hidroxilcsoportokról a védett csoportokat el kell távolítani. A védöcsoportok bevezetését és eltávolításét ismert módszerrel végezhetjük, mint például a Green és McOraie könyveiben leírt módszerek alapján. Például egy acilcsoportot, közelebbről az acetilcsoportot lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el, például nátrium- vagy káliumhidroxid alkalmazásával vizes alkoholban, vagy eltávolíthatjuk a csoportot savas hidrolízissel is, például koncentrált kénsav metanolban történő alkalmazásával. Az acetálcsoportokat, például a tetrahidro-piranil-csoportot savas hidrolízissel, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy híg ásványi savval távolíthatjuk el. A szililcsoportokat eltávolíthatjuk fluorid-ionok segítségével, például tetra-alkil-ammónium-fluoridból, például tetra-n-butil-ammónium-fluoridból kapott fluorid-ionokkal, hidrogén-fluoriddal vizes acetonitrilben, vagy savval, például para-toluol-szulfonsavval, például metanolban. Az aril-metil-csoportokat eltávolíthatjuk Lewis-savas kezeléssel, például bór-trifluorid-éteráttal, tiol-, például etántiol jelenlétében megfelelő oldószerben, például diklórraetánban, például szobahőmérsékleten. Az 5,23-diacetoxi-vegyület 5-ös helyzetéből a védőcsoportot nátrium-hidroxiddal távolíthatjuk el vizes metanolban. Az R2 és/vagy OR4 helyén szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket, vagy az 5- vagy 23-0-monoszubsztituált származékait olyan reagensekkel reagáltatjuk, amelyek szubsztituált hidroxilcsoport képzésére alkalmasak. Általában az 5-hidroxil-csoport reakcióképesebb, mint a 23-hidroxilcsoport. Az 5-helyzetben lévő hídroxilcsoportokat könnyebben távolíthatjuk el a védócsoportokat, mint a 23-as helyzetben lévő hidroxílcsoportokról. Általában az 5-mono-szubsztituált vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az S541 antibiotikum 5,23 szubsztituálatlan hidroxil-származékát korlátozott mennyiségű fenti reagenssel reagáltatjuk enyhe körülmények között, míg az 5,23-diszubsztituált vegyületeket úgy képezzük, hogy nagyobb mennyiségű reagenst használunk és kevésbé enyhe körülményeket és/vagy katalizátort is alkalmazunk. A 23-mono-szubsztituált vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először az 5,23- -szubsztituált vegyületet képezzük, majd az 5-ös helyzetről szelektíven távolítjuk el a védőcsoportot. Az 5-ös és 23-as helyzetben más szubsztituenseket tartalmazó 5,23-di-6
