200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200771 B 10 szubsztituált vegyületeket úgy kapjuk, hogy a monoszubsztituált vegyületet vagy az 5-ös vagy a 23-as helyzetben reagáltatjuk egy olyan reagenssel, amely a másik helyzetben másképp szubsztituált hidroxilcsoport kialakítására képes. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és OR4 közül az egyik szubsztituált hidroxilcsoport és a másik hidroxilcsoport vagy szubsztituált hidroxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti és OR4 és OR5 közül az egyik hidroxilcsoport, míg a másik hidroxilvagy szubsztituált hidroxilcsoport - egy olyan reagenssel reagáltatunk, amely a hidroxilcsoportot szubsztituált hidroxilcsoporttá alakítja, majd kívánt esetben az olyan (II) általános képletű vegyületből, ahol R2 és OR4 mindkettő szubsztituált hidroxilcsoport, a védőcsoportot szelektiv eltávolítjuk és Így R2 helyén szubsztituált hidroxilcsoportot és OR4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció acilezés, szulfonilezés, éterezés vagy szililezés. Az acilezést acilezószer segítségével, például R6COOH általános képletű savval vagy reakcióképes származékával, például savhalogeniddel, például savkloriddal, anhidriddel vagy aktivált észterrel, vagy az R^COOH általános képletű sav reakcióképes származékával, vagy az R6bOCSOH tiokarbonsav reakcióképes származékával végezzük. Ha az acilezést savhalogenid vagy anhidrid segítségével végezzük, akkor kívánt esetben savmegkötó szert is alkalmazhatunk, például tercier amint, például trietil-amint, dimetil-anilint vagy piridint, szervetlen bázisokat, például kalciumkarbonátot, vagy nátriumhidrogén-karbonátot és oxiránokat, például rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxidokat, például etilén-oxidot vagy propilén-oxidot, amely savkötók megkötik az acilezési reakció során felszabaduló hidrogén-halogenidet. Az igen elektrofil savkloridokat például oxalil-kloridot, metoxi-acetil-kloridot, klóracetil-kloridot vagy bróm-acetil-kloridot alkalmazó acilezések során előnyösen savmegkötőt, például kalciumkarbonátot alkalmazunk, hogy szelektiv szubsztituáljuk a 23-as helyzetet és így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R2 jelentése OR5, ahol R5 szubsztituált hidroxilcsoport és OR4 jelentése hidroxilcsoport. A savak alkalmazáséval végzett acilezéseknél kívánt esetben kondenzálószer, például karbodiimid, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N’^-dimetil-amino-propil-karbodiimid, karbonilvegyület, például karbonil-diimidazol, vagy izoxazóliumsók, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-perklorát jelenlétében végezzük a reakciót. Az aktivált észtert rendszerint in situ képezzük, például 1-hidroxi-benzotriazol alkalmazásával kondenzálószer jelenlétében, mely kondenzálószer a fent megadott lehet. Egy más megoldás szerint az aktivált észtert előre is kialakíthatjuk. Az acilezési reakciót vizes vagy vízmentes közegben végezhetjük előnyösen -20 - +100, például -10 - +50 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonilezést az R*S03H szulfonsav reakcióképes származékával, például szulfonil-halogeniddel például R8S02Cl-lel vagy szulfonsavanhidriddel végezzük. A szulfonilezést előnyösen megfelelő savmegkötőszer jelenlétében végezzük, ez ugyanaz lehet, mint fent. A 23-as helyzetű hidroxilcsoport éterezését R7Y általános képletű reagens alkalmazásával végezzük, ahol R1 jelentése a fenti és Y jelentése kilépőcsoport, pl. halogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport, például meziloxivagy toziloxi-csoport, vagy halogén-alkanoil-oxi-csoport, például diklór-acetoxi-csoport. A reakciót úgy végezhetjük, hogy Grignard-reagens, például metil-magnézium-halogenid, például metil-magnézium-jodid segítségével magnézium-alkoxidot képezünk, vagy trialkil-szilil-metil-magnézium-halogenidet például trimetil-szilil-metil-magnézium-kloridot alkalmazunk majd ezt követi az R7Y általános képletű reagenssel való kezelés. A reakciót ezüstsók, például ezüst-oxid, ezüst-perklorát, ezüst-karbonát vagy ezüst-szalicilát, vagy ezek elegye jelenlétében is végezhetjük, és ez a rendszer különösen előnyös lehet, ha az éterezést alkilhalogeniddel, például metiljodiddal végezzük. Az éterezést előnyösen oldószerben, például éterben, például dietil-éterben hajthatjuk végre. A szililezést szililhalogeniddel, például kloriddal végezhetjük, előnyösen bázis, például imidazol-trietilamin vagy piridin jelenlétében, oldószer például dimetilformamid alkalmazása mellett. Sok esetben, ha például a (III) általános képletű 5,23-dihidroxi-vegyületet használjuk kiindulási anyagként, akkor a végtermékek elegye, például 5-monoszubsztituált és 5,23- -diszubsztituált származék elegye képződik. Ezeket azonban ismert módon, például kromatográfiásan, például szilikagél-kromatográfiásan, vagy hplc-kromatográfiásan elválaszthatjuk egymástól. Egy további eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R2 és R3 hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése a fenti és OR4 a fentiek szerint szubsztituált hidroxilcsoport, és -OR5 jelentése hidroxilcsoport, 23-as helyzetű hidroxilcsoportjának hidrogénatommal történő helyettesítésével, majd az -OR4 védöcsoportjának eltávolításával ha -OR4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, és kívánt esetben újraszubsztituálhatjuk, hogy az -OR4 helyén szubsztituált hidroxilcsoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 /
