200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 200771 B 26 17 óra hosszat hagyjuk állni. Az elegye! ezután etil-acetátba öntjük, és a szerves fázist feldolgozzuk, ainig semleges anyagot nem kapunk. A terméket Merck Kieselgel 60 oszlopon (15 g 0,2-0,065 mm szilícium-dioxid) kromatográfiásan tisztítjuk. Először diklórmetánt, majd diklórmetán és éter 9:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 25 mg színtelen, gumiszerű cím szerinti terméket kapunk. [oC]23d + 147° (c 0,28, CHCb), XM»«x 245 nm (E aax 26,000); 0 max (CHBi-3) 3550, 3480 (OH), 1763, 1737 és 1710 cm'1 (észter); <5 (CDCb) 4,29 (széles br.t., 7Hz, 1H), 5,09 (m, 1H) és 3,88 (s, 311). 22. példa 5-Acetoxi-23-ciklopvopil-karboniloxi-A-faktor 140 mg 5-acetoxi-A-faktor 1 ml piridinnel készített oldatát 0,08 ml ciklopropán-karbonsav-kloriddal kezeljük. 3 óra múlva a reakeióelegyet etil-acetát és 2 n sósav között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, és 2 n sósavval, majd Lelitett vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert bepárolva olajat kapunk, melyet 80 ml szillciumdioxid-oszlopon (Merck Art 9385), melyet 60-80°-on forró hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyében készítünk, kromatografálunk, és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk. A fó komponens megfelelő frakcióit összeöntve az oldószert lepároljuk és Így cim szerinti vegyületet kapunk 70 mg hab formájában. [oC]22d + 143° (c 0,54, CHCb); Xcllcl3max 3250.2 (£=20310); 0w* (CHBrs) 3550, 3470 (OH) és 1733, 1712 (észter); & (CDCb) 2,16 (s, 3H), 3,33 (m; 1H), 3,88 (d, J 10 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H) és 5,5-5,6 (m; 2H). A 23. példa vegyületet hasonlóan állítjuk elő. 23. példa 5-Acetoxi-23-ciklopentil-karbonil-oxi~A-faktor 0,28 g 5-acetoxi-A-faktort és 0,2 ml ciklopentil-karbonil-kloridot reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,17 g hab formájában. [oC]22d + 149° (c=0,475; CHCb); XCI,CW 250,2 nm (£ = 19900); v«x (CHBra) 3480 (OH). 24 * * * * 24. példa 23-Ciklopropil-karbonil-oxi-A-faktor 230 mg 5-acetoxi-23-ciklopropil-karbo-nil-oxi-A-faktor 15 ml metanollal készített kevert oldatát jeges fürdőn lehűtjük és 0,5 ml 37í-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 5 óra múlva, ami alatt a reakeióelegy szobahőmérsékletre melegszik, az oldatot etil-acetát és 2 n sósav között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk 2 n sósavval, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilíeiumdioxid-oszlopon kromatografálással tisztítjuk (Merck Art 9385, 150 ml), melyet 60-80°-on forró hexán és etil-acetát elegyével készítünk el és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk. A főkomponens megfelelő frakcióit egyesítjük és az oldószert lepárolva 170 mg cím szerinti észtert kapunk hab formájában. [cí]22u + 146° (c=0,46, CHCb); Xcl,cl3«ax 250,2 nm (£=20090); ümax (CHBn) 3550, 3480 (OH) és 1709 (észter); é (CHCb) 3,26 (m; 111), 3,88 (d, J 10Hz, 1H), 4,29 (t, J 7Hz, 1H) és 5,01 (m; 1H). A 25. példa vegyületét hasonlóan állítjuk elő. 25. példa 23-Ciklopentil-karbonil-oxi-A-faktor 0,25 g 5-acetoxi-23-ciklopentil-karbonil-oxi-A-faktorból a védőcsoportot eltávolítva 0,215 g cím szerinti észtert kapunk hab formájában. [<x]20d + 141° (e=0,63; CHCb); xcl,ci3max 250,2 nm (£=19990); 'vmax (CHBo) 3550, 3480 (OH), 1710 (észter); S (CDCb) 2,74 (kvintet, J 7Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,91 (d, J 10 Hz, 111), 4,30 (6, J 7Hz, 111) 4,95 (m, III). 26. példa 23-Ciklopropil-karbonil-oxi-5-metoxi-kavbonil-oxi-A-faktor 0,1 g 23-ciklopropil-karbonil-oxi-A-faktor 15 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük és 0,2 ml piridinnel, majd 0,3 ml 1 m klórhangyasav-metilészter diklórmetánnal készített oldatával kezeljük. 20 perc múlva az oldatot diklórmetánnal hígítjuk és 2 n sósavval mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilíciumdioxid-oszlopon kromatografáljuk (Merck Art 9385, 100 ml), melyet 60-80° forráspontú hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével töltünk fel és ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk. A fő komponens megfelelő frakcióit egyesitjük és az oldószert lepárolva a cím szerinti vegyületet 0,106 g hab formájában kapjuk. [cCPd + 149° (c=63; CHCb); xcllcW 250,2 (£=20470); 'W (CHBrj) 3470 (OH), 1745 (karbonát), 1710 (észter), 998 (C-O); é (CDCb) 5,56 (s; Ili), 5,01; (m, 1H), 3,88 (d, J 10Hz; 1H), 3,83 (s; 3H), 0,67 (d; J 7Hz, 3H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
