200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 200771 D 28 A-fák toi—5-ncetáí-23-Í7.ob útira t 131 A-faktor, 5-acetál., 0,05 ml izobutiril-klorid, 0,1 ml piridin és 25 mg 4-dimetil-amino-piridin 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát 20°-on keverjük 16 óra hosszat. Az oldatot 30 ml diklórmetánnal hígítjuk és 2 n sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot Kieselgel (15 g) 60 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleunr.etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk. 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. [o:]20d + 159° (c 0,61; CHCb); Amnx (EtOH) 244 nm (E 30,400); \W (CHBn) 3480 (OH) és 1713 cm-1 (észterek); & (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,99 (d, J 10 Hz, III), 2,55 (szeptett, J 7Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,20 (d, J 7Hz, 6H), és 0,70 (d, 7Hz, 311). 27. példa 28. példa A-faktor-5,23-di-n-bulirál 306 mg A-faktor, 0,33 ml n-vajsav-anhidrid és 244 mg 4-dimelil-amino-piridin 5 ml piridinnel készített oldatát 20°-on 18 óra hosszat keverjük, majd etil-acetát és 2 n sósav elegyébe öntjük (mindkét komponens 50 ml). A szerves fázist 2 n sósavval, 25 mi telitett nátrium-hidrogén-karbonáttal és 25 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 40 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. [oCFd + 144° (c, 1,13, CHCb), W (EtOH) 245 nm (í 31,800), \W (CHBrj) 1720 cm-1 (észterek), 5 (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,92 (d, J 10 Hz, 1H), 2,39 (t, J 7Hz, 2H), 2,28 (t, J 7Hz, 211) és 0,70 (d, J 7Hz, 3H), m/z=752 (M+). A 29-31. példák termékeit hasonlóan állítjuk elő. 29. példa A-faktoi—5-acetÁt-23-pivaIoát (70 mg) [oí'.Pd + 1590 (c 0,69; CHCb); a« (EtOH) 244 nm (£ 29,900); v«* (CHBn) 3470 (OH) és 1730 és 1710 cnr1 (észterek), 7 (CDCb) 5,5- -5,6 (m, 2H), 4,95 (ni, 1H), 3,91 (d, J 10Hz) (1H), 2,16 (s, 311), 1,22 (s, 9H) és 0,68 (d, J 7 Hz, 3H), A-faktor-5-acetátból (131 mg) és pivaloil-kloridból (0,06 ml), 16 A-ink lor-Ci-actdÄl-ZS-bcn.'.oAt (ISO mg) [cC )20d + 153° (c 0,59, CHCb), A«* (EtOH) 236 nm (£ 36,200), -W (CHBrs) 3460 (OH) és 1730 és 1707 cin”1 (észterek), 5 (CDCb) 8,21 (d, J 7Hz, 211), 7,56 (t, J 7Hz, 1H), 7,44 (t, J 7Hz, 2H), 5,5-5,6 (m, 211), 4,07 (d, J 10Hz, 1H), 2,17 (s, 311) és 0,75 (d, J 7Hz, 3H), A-faktor-5-acetátból (327 mg) és benzoesav-anhidridból (339 mg). 30. példa 31. példa A-fakl.or-5,23-dibenzoát (370 mg) és 5-benpoál (200 mg) 613 mg A-faktorból és 0,35 ml benzoil-kloridból, a kezdeti frakciókból kapjuk a cím szerinti dibenzoátot. [*]2°D + 86° (c 0,65, CHCb), A«uix (EtOH) 236 nm (E 46,200), 'W (CHBrs) 3480 (OH), 1710 (észterek), és 1602 és 1585 cm'1 (fenil), 5 (CDCb) 8,2-8,0 (m, 411), 7,7-7,5 (ni, 211), 7,46 (t, J 7Hz, 4H), 5,61 (s, III) 1,07 (d, J 10Hz, 111) és 0,76 (d, J 7Hz, 3H). A további frakciókból a cím szerinti benzoátot kapjuk [cC]2nu + 80° (c 0,61, CHCb), Amax (EtOH) 237 nm (E 39,200), Vmax (CHBn) 3500 (OH), 1712 (észterek), és 1601 és 1585 cm'1 (fenil), 4 (CDCb) 8,09 (d, J 7Hz, 2H), 7,58 (t, J 7Hz, 111), 7,45 (t, J 7Hz, 211), 5,60 (3, 111) 3,83 (in, 111), 3,76 (d, J 10Hz, III) és 0,81 (d, J 7Hz, 311). 32. példa A-faktor-5-klóracetát 123 ing A-faktor és 0,1 ml piridin 5 ml diklórmetánnal készített oldatát 0°-on keverjük és hozzáadunk klóracetil-kloridot 0,3 ml 1 mólos diklórmetánnal készített oldat formájában. A kapott oldatot 0°-on keverjük 15 percig, majd még hozzáadunk 0,1 ml 1 mólos klúraeetil-kioriiot és a keverést még 15 percig folytatjuk. Az oldatot 50 ml diklórinetánnal hígítjuk, majd 2.\20 mi 2 n sósavval, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 110 mg rnaradékoL 15 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. [cf]20D + 143° (c 1,11, CHCb), A max (EtOH) 245,5 nm (£ 30,400) -W (CllBr.j) 3500 (OH), 1760 (klóracetát) és 1710 cm'1 (észter), & (C DC la) 5,5-5,6 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), ca. (m, 1H), 3,74 (d, J 10Hz, III) és 0,80 (d, J 7Hz, 311), m/z 688 (M*. 29 * * * * * 35C1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
