200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 200771 D 24 5-A ce Loxi-23-n-b u Loxi-A - fa k tor 1 g ezüstkarbonátot hozzúudu nk 325 mg 5-acetoxi-A-faktor vízmentes éterrel készített oldatához, majd 0,5 ml jódbutánk és 550 mg ezüstperklorátot adunk hozzá. Az elegye!, szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,5 ml kollidint. További 20 percig keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrletet egymás után 2 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szárított szerves fázist bepárolva közel szárazra, a kapott olajat kromatográfiásan Merck Kieselgel 60 (0,058-0,035 mm) anyaggal töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot hexán és efil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva a ciin szerinti vegyületet kapjuk 276 mg mennyiségben színtelen hab formájában. [oCFd + 160° (c 0,94, CHCb) Xmu.x (ELOII) 245 nm (f. max)« 16. példa 17. példa A-fali tor-23-liendoxalá L 1 g kb. 70%-os tisztaságú A-faktort és 1,5 g kalcium-karbonátot 20 ml diklórmetánnal keverünk 21°-on és a szuszpenzióhoz 1 ml oxalilklorid-felesleget adunk. 4-5 perc múlva az elegyet 15 ml vízzel kezeljük és 5 perc múlva 2 m sósavval (10 ml) és 70 ml etil-acetáttal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telitett NaCl-sóoldattal mossuk, majd aktív szénnel kezeljük. 5- -10 perc múlva a szerves oldatot fáziselválasztó papíron keresztül leszűrjük és a szűrletet megszabadítjuk az oldószertől. A maradékot 50 ml dietil-éterben feloldjuk és Hiflón keresztül leszűrve tisztítjuk és az oldószert eltávolitva halványsárga habot kapunk. Az anyagot kb. 7 ml dipropiléterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyületet kapjuk 750 mg kristályos szilárd anyag formájában, miután a szilárd anyagot diizopropil-éterrel és n-pentánnal mostuk. Omix (CHUrj) 3360- -3600 (011), 1805 (sav monomer) és 1720 cm"1 (sav dimer és észter); A (CDCb) 4,30 (d, 5Iiz, 1H) és 5,14 (m, 111). 18. példa A-fali l.o r 500 mg 23-IIemioxalál-A-fakfor 30 ml diklór-metánnal készített oldatát intenziven keverjük 1,54 g nálrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatával együtt 2 óra hosszat 21<x-on. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kis mennyiségű dikiórmetánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük 2 m sósavval mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 430 mg ciin szerinti vegyületet kapunk hab formájában. A vegyület hplc-vel összehasonlítva A-fnktornak mutatkozik és azonos egy hiteles A-fák tor-min távul. 19. példa A-fák Lor-5-H cm iszuk ciné t. 306 mg A-fuktor és 60 mg borostyánkősav-anhidrid 0,5 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 22"-on 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet éterrel hígítjuk, és a szerves fázist 2 n sósavval és telített sóoldattal mossuk. A szárított éteres réteg bepárlása utón a cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk, melynek izolálása reverz fázisú preparat.lv hplc kromatográfiásan történik. Az éteres terméket fehér amorf szilárd anyag formájában csapjuk ki n-pentán hozzáadásával. Termelés 86 mg. [cf]18 * * * 22» + 125° (c 0,44, CHCb) XE'°" max 245 nm (c max 30,700) , ^max (CI II) rá) 3490 (OH) 3,300-2,200 (COzII) 1730 (savkarbonil) és 1710 cur1 (észter); A (CDCb) 2,74 (s, 411), m/z=712 (M+). 20. példa 5-AceLoxí-23-ctil-oxaliloxi-A-faktor 320 mg 5-accl.oxi-A-faklor és 0,5 ml etil-' -oxalil-klorid felesleg 6 ml diklór-metánnal készített oldatát 300 mg kalcium-karbonát jelenlétében 1 óra hosszat keverünk. Az elegyek éterrel hígítjuk és telített nátrium-hidrogón-karbonát-oldatba öntjük. Ezután 20 porcig keverjük, majd etil-acetátba öntjük. A nátriumszulfát felett szárított és bepárolt . szerves fázisból 325 mg gumiszerű terméket kapunk, melyet dihlórmetánban 25 g Merck Kieselgel GO, 0,2-0,0G5 mm sziliciumdioxid-oszlopra viszünk fel ugyanebben az oldószerben. Az oszlopot dikiórmetánnal eluáljuk, majd diklörmctán és dietil-éter 95:5 arányú elegyével, és Így 265 mg cim szerinti terméket kapunk fehér hab formájában. KFd + 157» (c 0,41, CHCb); xKt0,*max 245 nm (t mnx 32,800); ^mux ( C111) i'3) 3530, 3480 (011), 1760 és 1735 cm"1 (észter); A (CDCb) 5,4-5,6 (m, 211); 5,05 (in, 111), 4,32 (q, 7 Hz, 211), 2,13 (s, 311) és 1,35 (t, 7 Hz, 311). 21. példa 23-EUl-oxalil-oxi-A -fali tor 50 mg 5-acctoxi-23-ctil-oxalil-oxi-A-fak- Lor 1 ml metanollal készített és 0,01 ml koncentrált kénsavat tartalmazó oldalát 21°-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
