200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200771 B 22 11. példa 23-Keto- A-faktor 276 mg 10. példa szerinti vegyület 5 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on 0,42 ml 2 n nátrium-hidroxid 1 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 5°-on 5 óra hosszat állni hagyjuk, majd hideg vízbe öntjük. Az elegyet dietil-éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telitett NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk, és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet preparativ vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítunk és oldószerként diklórmetán és aceton 10:1 arányú elegyét használjuk. 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk 4 (CDCb) 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H) 3,70 (dlO; 1H) és 4,28 (tr7; 1H), m/7 592, 549, 482, 370, 263, 235 és 151. 12. példa 5-Fenoxi-acetoxi-23-dezoxi-A-faktor 350 mg 2. példa szerinti termék és 25 ml azo-bisz-izo-vajsav-nitril 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát nitrogén áramban 120°-on kezeljük cseppenként 0,5 ml tri-n-butil-ónhidrid 10 ml vízmentes toluollal készített oldatával. Az oldatot 90 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot sziliciumdioxid-oszlopon kromatografáljuk, és oldószerként diklórmetán és aceton 40:1 arányú elegyét használjuk. 280 mg cím szerinti terméket kapunk. Termelés: 30%. 5 (CDCb) 3,32 (m; 1H), 3,42 (dlO; 1H), 3,57 (m; 1H) 4,71 (s; 2H), 5,59 (d6; 1H) és 6,8-7,4 (m; 5H), m/z=730, 712, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 és 151. 13. példa 23-Dezoxi-A -fák tor 240 mg 12. példa szerinti vegyületet hozzáadunk 10 ml ammónia metanollal készített telített oldatához -5°-on. Az oldatot 0- -10°-on keverjük 2 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. A mai'adékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és diklór-metán és aceton 20:1 arányú elegyét használjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A 4 (CDCb) 3,27 (m; 1H), 3,42 (d9, 1H), 3,54 (m; 1H) és 4,29 (t6; 1H), m/z=596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 és 151. 5-Ace toxi-23-meziloxi-A-fak tor 3,46 g 5-acetoxi-A-faktor 30 ml piridinnek készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük és 2,2 g metán-szulfonsav-anhidriddel kezeljük. 30 perc múlva az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 60 perc múlva etil-acetát és 2 n sósav között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után 2 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített NaCl-sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepárolva habot kapunk, melyet szilicium-dioxid-oszlopon kromatografálunk (Merck Art 9385, melyet öO-SO^on forró hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyében állítunk elő és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk). A fő komponens megfelelő frakcióit egyesitjük és az oldószert bepárolva 2,08 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. [cC]13 * * * * * * * * 22d + 154° (c=0,56, CHCb), XCHCI3max=247 nm (£ 29070); 0«ax (CHBra) 3550, 3470 (OH) és 1735, 1715 (észter); 5 (CDCb) 4,90 (m; 1H), 3,05 (s, 3H), és 2,16 (s, 3H). 14. példa 15. példa 23- Toziloxi-B-fak tor 250 mg B-faktort 240 mg tozilanhidridet és néhány kristály 4-N,N-dimetil-amino-pirimidint vízmentes 0,5 ml piridinben együtt keverünk 24 óra hosszat. Az elegyet etil-éterbe öntjük és a szerves fázist egymás után 2 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd telitett NaCl-sóoldattal mossuk. Bepároljuk a nátrium-szulfát felett szárított anyagot és a dietil-éteres fázisból kapjuk a nyersanyagot, melyet diklórmetánban felviszünk 50 g Merck Kieselgel 60 (0,065-0,037 mm) szilikagéllel töltött oszlopra, melyet ugyanebben az oldószerben állítunk elő. Diklórmetán és dietil-éter 9:1 arányú elegyével eluálva kapjuk a fő komponenst, melyet preparativ hplc-vel tovább tisztítunk. A cím szerinti terméket gumiszerű termék formájában kapjuk. [dCPd + 173° (c 0,84, CHCb); A»ax (EtOH) 235 (30,000) es 244,5 nm (Emax 30,800); ^imax (Cand) 1708 cm*1 (észter); 6 (CDCb) 7,82 (d, 10Hz, 2H), 7,29 (d, 10Hz, 2H), 4,83 (q, 3Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) és 2,43 (s, 3H), m/z=752 (M+). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 13
