200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása

15

HU 200770 B

16

(10) vegyület

Hidroklorid: 0[->. 261-263 °C Analízis C16H18FN3O3.HCI képletre: talált: C 53,65; H 5,45; N 11,69%;

számított: C 54,00; H 5,38; N 11,81%.

5,6-dime til-2,3-dihid ro-2-oxo-lH-ben zimidazol-1 -karbonsa v-(en do-8-metil-8-azabiciklo[3.2, - 1 ]okt-3-H)-észter

(11) vegyület

Hidroklorid: Op. > 260 °C Analízis C18H23N3O3.HCI képletre: talált: C 58,51; H 6,65; N 11,27%;

számított: C 59,09; H 6,61; N 11,49%.

5- fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l- kar bonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-észter

(12) vegyület

Hidroklorid: Op. 257-258 °C Analízis C16H18FN3O3.HCI képletre: talált: C 53,89; H 5,41; N 11,71%;

számított: C 54,00; H 5,38; N 11,81%.

6- ar.etil-l,2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol- l-kar bonsav-(endo-8-me til-8-azabiciklo[ 3.2.- 1 ]okt-3-il)-észter

(13) vegyület

Hidroklorid: Op. > 260 °C Analízis Cisíl2iN304.HCl képletre: talált: C 56,69; H 5,85; N 11,03%;

számított: C 56,91; II 5,84; N 11,06%.

7- meUl-2-3-dihidro-2-oxo- IH-benzimidazol-1- -karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]ok t-3-il)-észter

(14) vegyület

Hidroklorid: Op. 250-251 °C Analízis C17HZ1N3O3.HCI képletre: talált: C 57,58; II 6,36; N 11,73%;

számított: C 58,03; H 6,30; N 11,94%.

5- trifluoi—metil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benz-i ni iilazol-1-karbonsav-(endo-8-me til-8-azabiciklof 3.2.1 ]okt-3-il)-észter

(15) vegyület

Hidroklorid: Op. 222-224 °C Analízis C17II18F3N3O3.HCI képletre: talált: C 49,87; H 4,75; N 10,23%;

számított: C 50,31; H 4,72; N 10,36%.

6- metoxi-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azablciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-észter

(16) vegyület

Hidroklorid: Op. > 260 °C Analízis C17H21N3O4.HCI képletre: talált: C 54,97; H 6,09; N 11,21%;

számított: C 55,51; H 6,03; N 11,42%.

2,3-d ihi dro-2-oxo-Ifi-benzint idazol-l-kar bonsa v-( en do-8-fenil-metil-8-aza bicik lo[ 3.2.1 ]ok t-3-il)-ószter

(17) vegyület Op. 212-214 °C

Analízis C22H23N3Ű3 képletre:

talált: C 69,30; H 6,12; N 11,03%;

számított: C 70,00; H 6,14; N 11,13%.

6-nitro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsa v-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 Jokt-3-il)-észter

(18) vegyület

Hidroklorid: Op. > 260 °C Analízis CicHisN-tOs.HCl képletre: talált: C 49,10; H 4,98; N 14,46%;

számított: C 50,20; H 5,00; N 14,64%.

11. példa (1) vegyület

0,9 g 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on 15 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,4 g 80%-os nátriumbórhidridet szobahőmérsékleten keverés közben. A keverést addig folytatjuk, ameddig a hidrogénfejlödés meg nem szűnik. Ezután a reakcióelegyet. 5 °C-ra hütjük és adagonként hozzáadunk 1,38 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-klórformát-hidrokloridot 5 °C-on. A hőmérsékletet 30 perc alatt 25 °C-ra engedjük felemelkedni és a keverést további 60 percig folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot savas vizben felvesszük és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A fázist meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot gyors-kromatográfiás úton tisztítjuk. Az eluálást CH2Cl(MeOH) 32%-os NH4OH 90:10:1 arányú elegyével végezzük szilikagélen. Ily módon 0,3 g terméket kapunk.

Op. 190-191 °C.

MS (C. I.): 302 m/e [M + H]f

IR (cnr1) nujol: 1760, 1720

Analízis Cig1Ii9N303 képletre:

talált: C 63,19; H 6,44; N 13,68%;

számított: C 63,77; H 6,36; N 13,95%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-9-metil-9-azabiciklo[ 3.3.1 Jnon-3-il)-észter

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

10

65