200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása

17

HU 200770 B

18

(19) vegyület

Citrát: (fagyasztva szárított): Op. 90-100 °C MS (C. I.): 316 m/e [M + II]*

Analízis CnH2iN'303.C6Hs07 képletre:

talált: C 51,36; II 5,91; N 7,74%;

számított: C 54,43; II 5,76; N 8,28%.

2,3-dihidro-2-oxo-lH-bcnzimidazol~l-karbonsav-(exo-9-metil-9-azabiciklo[ 3.3.1 }non-3-il)-észter

(20) vegyület

Citrát: Op. 77-80 °C

MS (C. I.): 316 m/e [M + II]*

Analízis CnH2iN303.C6ll807 képletre:

talált: C 51,09; H 5,86; N 7,97%;

számított: C 54,43; H 5,76; N 8,28%.

12. példa (1) vegyület

1,0 g N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter és 1,18 g karbonil-diimidazol benzollal készített oldatát 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után savas vizet adunk az elegyhez és a szerves fázist eltávolítjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot alaposan átmossuk telitett NaCl-oldattal, utána MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék nyers terméket acetonitrilből kikristályosítjuk és így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 191-192 °C

Analízis C16H19N3O3 képletre:

talált: C 63,66; H 6,38; N 13,89%;

számított: C 63,77; H 6,36; N 13,95%.

13. példa (1) vegyület

2,15 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonil-kloridot alaposan összekeverünk 1,55 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol vegyülettel és a keveréket megolvasztjuk, majd 10 percig állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. A maradékot vizes savban felvesszük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist erősen meglúgosítjuk és ismét extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így nyers cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet acetonitrilből kikristályosítunk. A keletkező termék mennyisége 0,4 g.

Op. 190-192 °C

Analízis CL6H19N3O3 képletre:

talált: C 63,45; II 6,41; N 13,81%;

számított: C 63,77; H 6,36; N 13,95%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

2.3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-( l-azabiciklo[2.2.2]okt-4~il)-észter

(21) vegyület

Hidroklorid: Op. 254-256 °C Analízis C1.5HnN3O3.HCl képletre: talált: C 54,96; H 5,71; N 12,75%;

számított: C 55,64; H 5,60; N 12,98%.

2.3- dihidfo-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav~(endo-7-metil-7~azabiciklo[2.2.1 Jhept-2- -il)-észter

(22) vegyület

Bázis, Op. 175-178 °C Analízis Ci5HnN303 képletre: talált: C 62,56; H 5,96; N 14,69%;

számított: C 62,71; H 5,96; N 14,63%.

2.3- dibidro-2-oxo-l!í-benzimidazol-l-karbonsa v- (exo-2-metil-2-aza biciklof 2.2.2 Jók t-5-il)-észter

(23) vegyület

Hidroklorid: Op. 208-211 °C Analízis C16H19N3O3.HCI képletre: talált: C 56,88; H 6,12; N 12,25%;

számított: C 56,89; H 5,97; N 12,43%.

2.3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsa v- (en do-2-rnetil-2-azabiciklo[ 2.2.2 ]okt-5-il)-észter

(24) vegyület

Citrát: Op. 73-75 °C Analízis C1GH19N3O3.C6II8O7 képletre: talált: C 52,96; H 5,64; N 8,39%;

számított: C 53,55; H 5,52; N 8,52%.

14. példa

3-metil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 J- okt-3-il)-észter

(25) vegyület

0,04 g 80%-os nátrium-hidridet adagonként hozzáadunk 0,4 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8- -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter 10 ml száraz DMF-el készített oldatához. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez hozzáadunk 0,082 ml metil-jodidot és a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénldoridban felvesszük és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist MgSŰ4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az eluálást pedig metilén-klorid/metanol/32%-os NH4OH 90:10:1 arányú elegyével végezzük

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11