200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200769 B A fenti reakciókörülmények hasonló reakciók esetén teljesen elfogadottak, és az egyes intermedierek, illetve termékek sajátságait figyelembe véve, tetszőleges módon variálhatjuk azokat. Ez vonatkozik például a mólarányokra, a reakcióidőkre és más hasonlókra, amelyeknek a megválasztása az alkalmazott reakciókörülmények, valamint a reakció jellegéből adódóan a szakemberek körében általánosan ismert szempontok alapján történik. Az itt leírt reagensek és kiindulási vegyúletek — például (Bvn), (cv), (cvi), (cvn), (cvui), (div), (DV), (DVI) és (DVII) — ismertek és ismert eljárásokkal előállíthatjuk azokat, illetve ha nem, akkor más ismert analóg vegyúletek előállítására kidolgozott és a szakirodalomban közölt eljárások adaptációjával juthatunk hozzá. Némely vegyület ezek közül a kereskedelemben is kapható. Ilyenformán, például a (BW), (CV), (DIV), (FVI) és (IV) jelű vegyületeket, valamint azok előállítását leírták az alábbi közleményekben: Canadian Journal of Chemistry, 44: 2455 (1966); Journal of the Chemical Society, 1970:303; és 840362. számú belgiumi szabadalmi leírás. Az itt ismertetett végtermékek, illetve közbenső termékek kinyerését és tisztítását, amennyiben az kívánatos, szokványos módszerekkel, vagyis kristályosítással, desztilládóval, kromatográfiás technika alkalmazásával — értve alatta az oszlop- és vékonyréteg-kromatográfiát —, például szilikagél oszlopon történő kromatografálással végezhetjük. A sztereoizomer keverék reagensek és reakciótermékek — beleértve a cisz-, transz- és optikai izomereket — szokásos módszerekkel, a szintézis bármelyik fázisában, amikor az a legalkalmasabb, szétválasztható^ Célravezető módszer lehet többek között az átkristályosítás, a kromatográfia, például nagynyomású folyadékkromatográfia, továbbá optikailag tiszta savakkal vagy alkoholokkal képzett észterek, amidok vagy sók előállítása, amelyekből a terméket tiszta optikai izomerek formájában nyerhetjük vissza. Az (I) általános képletű lakton típusú végtermék diasztereomer (-)-fenil-metil-(2-naftil)-szilil-származékának elválasztását, például a 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték. Ha a b3 reakciólépésben, amely egy Wittig-reakció, (Bili) helyett (BlIIa) vagy (BlIIb) képletű 4R,6S-pirankarbaldehidet reagáltatunk, a (BII) vegyület megfelelően helyettesített piranil analógját kapjuk, amelyet a 3R,5S izomer (I) általános képletfi termékké alakíthatunk át. A (BlIIa) és (BlIIb) képletű vegyületek ismertek, és a belőlük képződő olefin laktonok előállítását publikálták, például a 4.474.971. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 86/00307. számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben, amely megfelel a 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően fontosak azok, amelyek képletében a) A jelentése eteniléncsoport, E izomer; b) a (VI) általános képletű csoportban Rs mindenekelőtt nátriumion, c) az Y4 jelent nitrogénatomot, ha az Y szimbó13 lumok közül egynek a jelentése nitrogénatom, és d) a 3R,5S optikailag aktív sztereoizomer. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatása abban nyilvánul meg, hogy kompetitiv inhibitorai a (3-hidroxi-3-metil-glutaril)-koenzim A (HMG-CoA) reduktáznak, aminek következményeképpen gátolják a koleszterin bioszintézisét, amint azt az alábbi vizsgálatok bizonyítják: A vizsgálat: a HMG-CoA reduktáz gátlásának in vitro mikroszomális meghatározása: A módszer leírása megtalálható a 114.027. vagy 117328. számú európai szabadalmi leírásokban. Dózis: 0,0005- 2.000 |unól. B vizsgálat: Koleszterin bioszintézis gátlásának vizsgálata in vivo: A módszer leírása megtalálható a 114.027. vagy 117328. számú európai szabadalmi leírásokban. Dózis: 0,01-200 mg/kg. A fenti vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyületek a lipoproteinek szintjét csökkentő és antiatcroszklerotíkus hatású szerként használhatók. Amint arra a fentiekben következtetni lehet, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére a vegyületek megfelelő napi dózisa mintegy 0,1 és 2000 mg, előnyösen 1 és 140 között van, amelyet akár egyetlen adagban, akár két vagy négy részletben adhatunk a betegnek. Orális kezelés a készítmény tipikus kiszerelési egysége 0,025-500 mg, előnyösen 0,25-500 mg, de legtöbbször 0,25-70 mg hatóanyagot tartalmaz. Egy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazhatunk önmagában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal, illetve tetszés szerint más segédanyagokkal kombinálva, továbbá alkalmazhatjuk orálisan tabletta vagy kapszula formájában, vagy parenterálisan, injekcióként beadható oldat vagy szuszpenzió formájában. A könnyű előállítás és alkalmazás szempontjából mindenesetre a szilárd gyógyszerformák az előnyösek, mindenekelőtt a tabletta és a szilárd, illetve folyékony töltőanyagot tartalmazó kapszula. Az eljárás, amellyel az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk, ugyancsak részét képezi a találmánynak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa (E)-Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-lH-p irrolo[23-b]piridin-2-il]-3,5-dihidroffl-hept-6-eno át} (eritro) (le) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= izopropilcsoport, R2= 4-fluor-fenilcsoport, A = (E)-CH = CH-1. lépés: l-(44-Fluor-fenil)-2-propanon-2-piridilhidrazon Egy hűtővel ellátott lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 21,8 g (0,2 mól) 2-piridil-hidrazint és 30,4 g (0,2 mól) (4-fluor-fenil)-acetont, majd az elegyet 80-90 °C-on mintegy 30-60 percig melegítjük. Ezután toluolt adunk hozzá, és azeotróp desztillációval a vizet eltávolítjuk a rendszerből. Amikor több víz már nem desztillál ki az elegyből, szárazra pároljuk, amnek eredményeként a nyersterméket sárga mézgaként kapjuk. A mézgát vákuumban, 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
