200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200769 B mintegy 6,7 Pa nyomáson, 150-160 #C-on ledesztilláljuk. 2. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin 33 g (0,136 mól), az 1. lépésben kapott hidrazont 300 tol dietilénglikollal nitrogén atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt, mintegy 250 °C-on, 7-8 órán át forralunk, majd vizet adunk az elegyhez, és a kivált csapadékot szűrjük. A szűrőn maradt anyagot petroléterrel felvesszük, majd csaknem szárazra pároljuk, aminek eredményeként barna szilárd termékhez jutunk. Ehhez bőséges mennyiségű etilacetátot adunk, a nem oldódó részt kiszűrjük és megszárítjuk, miáltal enyhén szürke,224-227°C-on olvadó anyagot kapunk. A szűrletet szárítjuk, csontszénnel derítjük, és olyan töménységűre pároljuk be, hogy a kiválás meginduljon. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és dietil-éter-pteroléter 1:1 arányú elegyével mossuk. Az így kapott termék olvadáspontja 222-226 °C. Az elkülönített anyagokat egyesítve kapjuk a címben megnevezett termék teljes mennyiségét, amely a harmadik lépés kiindulási anyaga. A vegyületet egyébként 3-(4-fluor-fenil)-2-metil-7-azaindolnak is nevezhetjük. 3. lépés: lAcetil-3-(4-fIuor-fenil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin A 2. lépésben kapott azaindol-származék 4,15 g-ját (0,0184 mól) 100 ml ecetsavanhidriddel, nitrogéngáz alatt, 2 óra hosszat mintegy 100 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük és szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve és leszűrve, 84-87 °C-on olvadó, krémszínt anyagot kapunk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban és szüflcagélen átszűrjük, majd ismét bepároljuk, aminek eredményeként rozsdabarna, szilárd, ragacsos termék marad vissza. Ezt dietil-éter és petroléter 1:1 arányú elegyével eldörzsölve, krémszínű szilárd termáiét különíthetünk el, amelynek olvadáspontja84-8<i> *C. A termék két generációját egyesítve használjuk a 4. reakciólépésben. 4 4. lépés: 3-(4-Fluor-feml)-l-izoprcpenil-2-metiI- lH-pim>lo[2,3-b]piridin 0,678 g (0,00253 mól) fenti acetilszármazék, 20 ml molekulaszitán szárított vízmentes toluol, 1 ml lítium-[tetrahidro-aluminál]-ról desztillált tetrahidrofurán és 2 csepp vízmentes piridin elegyét -40 °C-ra hűtjük, és apránként 5,1 ml Tebbe-reagenst adunk hozzá. A reakdóelegyet 30 perdg hosávetőlegesen -40 °C-on tartjuk, mintegy 45 perc alatt szobahőmérsékletre engedjük melegedni. Hozzáadunk 20 ml dietil-étert, lehűtjük 0 °C-ra és hozzácsepegtetünk 1 ml metanolt, majd 64 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután először celiten, majd Woelm B. I. aktivitású alumínium-oxidon átszűrjük és etil-acetáttal mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradék narancsszínű mézga, amelynek tisztítását preparatív rétegkromatográfiával végezzük. A kromatogramot dietil-éter-petroléter 40:60 arányú elegyével fejlesztjük ki, amelyről a terméket etil-acetáttal eluálva, enyhén sárga, 84- 87 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk. 15 5. lépés: fr(^fluor-fenil)-l-izopropil-2-mettllH-pirrolo[2,3-b]pírán Egy Parr-íéle reakdóedénybe bemérünk 330 mg, a 4. lépésben kapott olefinszármazékot, 20 ml 100%-os etanolt és 100 mg 5%-os palládium-csontszén katalizátort. Hidrogéngázzal 23-3,4 bar-ra növeljük a nyomást, és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután etil-acetáttal az elegyet szűrőre visszük, celiten átszűrjük és szárazra pároljuk. Ilyen módon a címben megnevezett terméket halványsárga mézgaként kapjuk, amely állás közben krémszínű, 57-58 °C-on olvadó anyaggá szilárdul. 6. lépés: 2-(Bróm-mtil)-3-(4-fluor-fenil)-l-izopmpU-lH-pim>lo[2,3-b]piridin 560mg (2,09 mmól), az 5. lépésben kapott N-izopropil-származék, 40 ml molekulaszitán szárított szén-tetraklorid, 376 mg (2,09 mmól) átkristályosított N-bróm-szukdnimid és 117,4 mg (0,46 mmól) benzoil-peroxid elegyét nitrogén atmoszférában, 150 W-os izzólámpával megvilágítva, egy óra hosszat 80 eC-on tartjuk. Ezután az eleget szobahőmérsékletre hűtjük, dietil-étert adunk hozzá, és átszűrj ük egy szilikagél rétegen. A szűrletel szárazra pároljuk, és a kapott sárga, mézgás szilárd anyagot mtrogéngáz alatt, hűtőszekrényben tároljuk, amíg a következő lépéshez felhasználjuk. 7. lépés: Dietil-{[3-(4-ßior-fenil)-l-izopropillH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-mctil}-foszfonát A 6. lépésben kapott brómvegyületet 0,95 g-nyi mennyiségét 10 ml trietil-foszfittal 140 °C-on nitrogéngáz alatt melegítjük 4 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, szárazra pároljuk és a visszamaradt 1,373 g nyersterméket preparatív rétegen tisztítjuk. A kromatogramot petroléter és dietil-éter 60:40 arányú elegyével fejlesztjük ki, majd a főterméknek megfelelő sávot etil-acetáttal eluáljuk. Az ilyen módon tisztított termék sárga mézga. 8. lépés: (EyEtU{7-[3-(4-fluor~ßenU)-ldzoprqpU- lH-pir^o[2,^Jpikdm-2dl}-3,5^>ia[(difenil-terc J)util-szíüt)-<m]Jiept é^{}át} (eritro) 232 mg (0,574 mmól), a 7. lépésben leírtak szerint előállított foszfonátot nitrogéngáz alatt feloldunk 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűljük -20 és -30 °C közötti hőmérsékletre, és hozzáadunk 0,362 ml (0,688 mmól) lítium-diizopropilamidot (1,9 M dklohexános oldat). Az elegyet fél órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 470,5 mg (0,742 mmól) eritro-etil-{3,5-bisz[(difenil-terc-butil-szilil)-on]-6-oxo-hexanoát}-ot 15 ml vízmentes terrahidrofuránban oldva. Mintegy -30 °C-on 45 percen át keveredni hagyjuk az elegyet, nuyd telített ammónium-kloríd-oldattal megbontjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szilikagél rétegen átszűrjük és szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen narancsszínű mézgát kapunk. A párlási maradékotpreparatív rétegen kromatografálva tisztítjuk. A kromatogramot petroléter és dietil—etil 60:40 arányú elegyével fejlesztjük ki, és a három sáv közül a másodikat, amely a legtöbb anyagot tartalmazza, etil-acetáttal eluáljuk. A tisztított 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
