200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200769 B

leírásban, amelyre itt, mint a technika állását kifejező szakirodalmi adatra hivatkozunk, találjuk. A (BII) reakciótermékekben a treo- és eritro-izomerek aránya megegyezik a (Bili) jelű kiindulási vegyületével.Ittjegyezzükmeg,hogyazeritro-izomer 5

a kedvezőbb. A (BŰI) jelű vegyület királis tulajdonságai a termék megfelelő, azonos enantiomer viszonyait eredményezik, ennélfogva ezen az úton az (I) általános képletű vegyületek egy adott enantiomerjét is előállíthatjuk. 10

A (BŰI) jelű vegyület 3R.5S izomerének előállítását a 4.677.211. és 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli, valamint a WO 86/07054. számú nemzetközi szabadalmi leírásban, amelyekre itt int a technika állását kifejező ismeretanyagra törté- 15

nik hivatkozás, tették közzé.

Az e2 eljárás során alkalmazott Tebbe-reagenst az alábbi hivatkozásokban leírtak szerint állíthatjuk elő: J. Am Chem. Soc., 102; 3170 (1980) és Pohjala: Heterocycles, 2i5:585 (1974). 20

Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek alapváza indolizingyűrű, vagyis a (HVII) szimbólummal jelölt származékok, ismert módon, analóg eljárásokkal állíthatók elő: Pohjala, Acta Chemica Scandinavian B30-, 198,512 (1976). 25

Az azaindolvázas alapvegyületek — például (BVÜ), (CV), (DIV), (FVI) és (KV)—előállításának egy, a következőkben itt bemuatásra kerülő eljárástól eltérő módját megtalálhatjuk az alábbi közleményekben: Canadian Journal of Chemistry, 30

44: 2455 (1966); Kelly és munkatársai: J. Chem.

Soc., 1970; 303 és a 840362. számú belgiumi szabadalmi leírás.

A reakciók vázlatos ismertetése során használt rövidítések: 35

NBS = N-bróm-szukcinimid,

Et= etilcsoport,

THF= tetrahidrofurán,

LAH= lítium-[tetrahidro-aluminát] (1-)

PTS= p-toluolszulfonsav, 40

LDA= lítium-diizopropil-amid,

N-Bu-Li= butil-lítium,

SO20= benzolszulfonil-csoport.

Az eddigiekben nem definiált különböző szim5

bólumok:

R8’ 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Rie jelentése 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport;

Rl7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkil-, elsősorban etilcsoport;

R19 jelentése allil- vagy 1-4 szénatomos, előnyösen tercier alkilcsoporttól eltérő alkilcsoport, például metilcsoport,

R20 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport;

AK jelentése alkálifém bevitelére alkalmas reagens, például LDA vagy terc-butil-lítium;

AK+ jelentése alkálifém kation, például lítiumion;

V jelentése valamilyen kilépő csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, de elsősorban klóratom, alkil- vagy aril-szulfonil-csoport—ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos lehet, az arilcsoport pedig szubsztituálatlan, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoportot jelent — például p-toluolszulfonil-csoport;

T valamilyen acilezőszernek a kilépő részét jelenti, például acetil-klorid esetében a klóratomot, ecetsavanhidrid esetében a acetil-ori-csoportot;

P2 jelentése védőcsoport, amely lehet az előzőekben P’-ként meghatározott, vagy trialkil-szililcsoport — ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak lehetnek —, például trimetil-szilil-csoport;

Q jelentése valamilyen alkálifémsó, amelyet általában „in situ állítanak elő;

R jelentése valamilyen addukt, vagy komplex reakciótermék, amelyet a következő lépésben hidrolizálunk, vagy más módon elbontunk;-Xi- a szimbólumot azoknál a vegyületeknél használjuk, ahol Y1 vagy Y3 nitrogénatomot jelent;-X2- a szimbólumot azoknál a vegyületeknél használjuk, ahol Y1 vagy Y3 vagy Y4 nitrogénatomot jelent;-Xi- a szimbólumot azoknál a vegyületeknél használjuk, ahol Y1, Y3 és Y4-gyel jelölt gyűrűtagok közül egy nitrogénatomot jelent.

6

Az [A]~[E] reakciósémák szintézislépései

Reakció Művelet Reakciókörülmények és reagensek lépés

Hőmérséklet

(°C)

Légtér

Közeg

al

Addíció l.BrCH = CH-OR12+AK pl. t-butil lítium — AVII

2. AVI+AVII — []

3. [] megbontás telített vizes NH4CI oldattal—AV

í.-i-Mxrc pl.70°C 2. mint 1.

Nedvesség kizárásával 2. mint 1.

l.ciklusos éter, pl. THF

a2

Hasítás 1.AV+sav pl. PTS + H2O — []

2.[] + metbontás pl. 10%-os NaHC03 oldattal-ATV

1.0-80°C pl. szh.

2. mint 1.

l.ciklusos éter és víz elegye, pl. 90%-os vizes THF

a3

Addíció I.CH3COCH2COOR8 pl. etilacetát + AK pl. LDA — Alii

l.-60-(-20)°C pl.-40

l.ciklusos éter, például THF

4