200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200769 B savvá, hogy a kívánt végtermékhez jussunk. Ilyen formán tehát a találmány értelmében járunk el akkor is, ha valamely (I) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület észter formáját hidrolizáljuk, továbbá szabad karboxilcsoport jelenléte esetén a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad sav, vagy valamilyen só formájában kinyerjük. Ha külön nem utalunk rá, akkor az adott reakciót a szokásos, a reakciótípusra általánosan jellemző módon hajtjuk végre. A mólarányok és a reakcióidők többnyire a szokásosak, és nem kritikus pontjai a reakcióknak, megválasztásuk az alkalmazott körülmények, valamint a reakció jellegéből adódóan a szakemberek körében általánosan ismert szempontok alapján történhet. Nézzük például a 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli és a WO 86/07054. számú nemzetközi szabadalmi leírást. Ha külön nem jelezzük, akkor az oldatok bepárlása vákuumban történik, az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítják. Valamennyi oldószerelegy összetétele térfogatarányban van megadva, és minden olyan reakció esetén, amelynek kivitelezése során alapvető követelmény a nedvesség kizárása, vízmentes oldószereket alkalmazunk és száraz nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk. A hőmérséklet minden esetben *C-ban van megadva, és szobahőmérséklet (RT) alatt a 20 és 30 °C közötti hőmérséklet-tartomány értendő, hacsak másként nincs feltüntetve. Ha a kémiai folyamatok valamilyen közegben mennek végbe, akkor ez úgy értendő, hogy az adott reakciókörülmények között inert oldószert alkalmaznak, amely természetesen száraz, vagyis a víz nyomaitól is mentes, ha a nedvesség kizárása a reakció alapvető feltétele. Az a) pont szerinti redukciót előnyösen valamilyen kíméletes redukálószerrel, például nátrium[tetrahidro-borátj-tal, vagy még inkább terc-butilamin és borán komplexével, inert szerves oldószerben, például valamilyen rövid szénláncú alkoholban, előnyösen etanolban, nehézség nélkül biztosítható hőmérsékleten, -10 és 30 °C között, mert atmoszférában végezzük. Ha racém (AH) vegyületből indulunk ki, a négy lehetséges sztereoizomer— treo- és eritro-racemátok — keverékét kapjuk. Egy másik eljárással, sztereoszelektív módon, előnyösen három lépésben, például az alábbiak szerint hajthatjuk végre a redukciót. Az első lépésben az (AH) vegyületet vízmentes körülmények között, 0 és 40 *C közötti hőmérsékleten, trialkil-boránnal reagáltatjuk inert oldószerben, mint amilyen például a tetrahidrofurán, vagy tetrahidrofurán és valamilyen rövid szénláncú alkohol, például metanol 3:1 vagy vagy 4:1 arányú elegye. A második lépésben a komplexet, kedvező esetben izolálás nélkül, ugyanabban a reakcióközegben, -100 és -20 °C, előnyösen -90 és -70 #C közötti hőmérsékleten, nátrium-[tetrahidro-borát]-tal redukáljuk. A kapott terméket a harmadik lépésben 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten vízmentes metanollal reagáltatjuk. A metanol mennyisége nem lényegbevágó, azonban általában nagy feleslegben, az (AH) kiindulási vegyület egy móljára számolva 50-500 3 mólt szokás alkalmazni. A fenti eljárás egy másik lehetséges változata, amikor a trialkil-borán helyett ekvivalens mennyiségű (GK) általános képletű — a képletben Ru jelentése 2-4 szénatomos primér vagy szekunder alkil-, például etilcsoport, R21 jelentése allil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de lehetőleg tercier alkil-csoporttól eltérő, például metilcsoport—monoalkoxi-dialkil-boránt alkalmazunk. A (GK) általános képletű vegyület előállítását Koster és munkatársai írták le [Ann. 1975:352]. Az észter-hidrolízist általában az ilyen reakciók esetében szokásos módon, például valamilyen szervetlen hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végezzük, és kívánt esetben ezt követően a reakcióelegyet megsavanyítjuk, amikor is a vegyület szabad sav formájában keletkezik. Alkalmas reakcióközeg a víz és a víznek vízzel elegyedd oldószerekkel, például rövid szénláncú alkoholokkal, elsősorban metanollal vagy etanollal képzett elegye, amelyben a reakció 0 °C-tól a forráspontig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 és 75 *C között, például 20 és 70 °C között könnyen végbemegy. Ha a terméket az alkalmazott hidroxidnak megfelelő kationnal képzett só formájában akaijuk megkapni, akkor azt úgy érhetjük el, hogy a hidrolízist valamivel kevesebb, mint egy ekvivalensnyi mennyiség fém-hidronddal végezzük. a b) pont szerinti eljárásban szereplő védőcsoportra példaképpen egy triszubsztituált szüilcsoportot említünk, amelyben két vagy három nagy térkitöltésű szubsztituens található. Ha nagy térkitöltésű csoporttól eltérő szubsztituens van a molekulában, akkor az 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport lehet, míg a nagy térkitöltésfi szubsztituens megjelölés jelentése egymástól függetlenül 4-8 szénatomos tercier alkilcsoport, például tercbutil-csoport, valamint helyettesítetlen, vagy helyettesített fenilcsoport lehet, amely helyettesítőként legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoportot, klóratomot, nitro- vagy trifluor-metil-csoportot, továbbá legfeljebb egy para-helyzetű fenil- vagy benzilcsoportot visel, amelyek ugyancsak helyettesítetlenek, valamint egy vagy két, a már említett alkil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, illetve klóratommal helyettesítettek lehetnek. Legalkalmasabb védőcsoport a difenil-terc-butil-szilil-csoport. A védőcsoportok eltávolítását szokásos módon kíméletes körülmények között végezzük.- Például a difenil-terc-butil-szilil-csoport felhasítását egy fluorid-reagenssel, nevezetesen tetrabutil-ammóniumfluoriddal, inert, szerves reakcióközegben, előnyösen vízmentes ecetsavat tartalmazó tetrahidrofuránban, 0 és 51 °C közötti hőmérséklet-tartományban, általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az Ib-Ie alcsoportba sorolt vegyületekből szokványos módon savaddíciós sókat is előállíthatunk. Mint megfelelő sóképző savat, példaként a sósavat említjük. A szükséges kiindulási vegyületeket a következőkben bemutatásra kerülő [A], [B], [C], [D] és [E] reakciósémák szerint, valamint a példákban megadott eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakciósémákban szereplő (Bili) reagens előállítását a 4.571.428. számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
