200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200769 B

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű azaindol- és indolin-származékok és sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban hiperlipoproteinémia és érelmeszesedés ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására. 5

Az (I) általános képletben, a vegyületek egyik csoportjánál — azaindolok — az ,

Y-Y4 szimbólumok közül Y1, Y3 vagy Y4 egy nitrogénatomot jelent, míg a többi jelentése =CH- csoport, 10

X jelentése (II) általános képletű csoport,

X* jelentése (ál) általános képletű csoport, továbbá Rio és Ris, valamint Rn és Rm együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy sze- 15 kunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül és R2 4-fluor-fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek .másik csoportjánál — indolizinok — az

Y^-Y4 szimbólumok jelentése =CH-csoport, 20

X jelentése nitrogénatom,

X* jelentése (VIII) általános képletű csoport, továbbá Rio és Rn, valamint R14 és R15 együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy sze- 25

kunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenilcsoport, továbbá 30

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok cisz- vagy transz-helyzetűek,

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom. 35

Az (I) általános képletű vegyületeket a változó szimbólumok jelentésétől függően különböző alcsoportokra oszthatjuk fel. Ilyenformán az Y, X és X1 jelentését tekintve, megkülönböztethetjük az (I) általános képletű vegyületek alábbi alcsoportjait: 40

1

Jelölés Y1-Y4 X X1

(la)

= CHY1=N-NCR1R15

(Ib)

CR15

NRi

45

a többi = CH-y3=n(Id)

CR15

NRl

a többi = CHY4 = NCR15

NRl

(le)

a többi = CH-50

El nyös képviseli i az (la) általános képlet vegyü leteknek azok a származékok, amelyek képletében Rl és R2 közül az egyik jelentése alkilcsoport, min- 55

denekelőtt metil- vagy izopropilcsoport, a másik pedig 4-fluor-fenil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselője egy olyan származék, amelynek képletében Y1 jelentése nitrogénatom, X jelentése 60

(II) általános képletű csoport, X1 jelentése (ül) általános képletű csoport, és Rg alkálifématom.

Ha Rg alkilsoport, akkor előnyösen etil-csoportot jelent, ha viszont alkálifématom, akkor elsősorban nátrium- vagy káliumion lehet a megfelelő ka- 65

tion. Egyértékű kationként mindenképpen a nátriumiont részesítjük előnyben.

Az R8 1-4 szénatomos alkilcsoport a karboniloxi-csoporttal — amelyhez kapcsolódik — együtt fiziológiásán elfogadható észtercsoportot képez, és amely fiziológiás körülmények között (I) általános képletű vegyületté — ahol Rs jelentésié hidrogénatom —, valamint egy alkohollá hidrolizálható, amely maga is fiziológiásán elviselhető, értve ezalatt, hogy az adott dózisszinten nem toxikus és — kedvező esetben — nincs aszimmetriacentruma. Ilyen csoportok például az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, továbbá a butil-, izobutil-, és terc-butilcsoport.

Amint az a szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyietekben, beleértve annak minden alcsoportját, legalább két aszimmetriacentrum található—például a két hidroxilcsoportot viselő szénatom — aminek következményeképpen például két aszimmetriacentrum esetén, mindé nvegyületnek négy sztereoizomeije — enantiomerek — létezik, két racemát, illetve diasztereomer pár. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek csak a két tárgyalt aszimmetriacentrummal rendelkeznek, és így négy sztereoizomeijük létezik — ezek R,R; R,S;M S,R; és S,S enantiomereknek nevezhetjük —, amelyek mindegyikének előállítására kiterjed ezen találmány oltalmi köre.

Az (I) általános képletű vegyületek köréből kiemelve azokat, amelyek két aszimmetriacentrummal rendelkeznek, előnyös sztereoizomerek a 3R.5S és 3R.5R izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek ezek összetevői, tehát a 3R,5S- 3S,5R, azaz eritro-, és a 3R.5R-3S.5S, azaz treo raemát, ezek közül is előnyösebb a 3R,5S izomer és a belőle származtatható racemát, mindazonáltal legelőnyösebb maga a 3R,5S izomer.

A vegyületek jelentőségének sorrendiségére az előző két bekezdésben megadott szempontok, fenntartva a szóban forgó szénatomok konfigurációjával kapcsolatban mondottakat, kiterjeszthetők azokra az (I) általános képletű vegyietekre, amelyekben kettőnél több aszimmetriacentrum található.

Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi reakciókkal — az általános képletekben a szubsztituensek jelentése a korábban meghatározott — állíthatók elő:

a) egy (Ali) általános képletű vegyület redukálásával;

b) egy (Bű) általános képletű vegyületből — a képletben P’ valamilyen védőcsoportot szimbolizál — a védőcsoportok eltávolításával; majd kívánt esetben egy alkilészter formában kapott (II) általános képletű vegyület hidrolízisével;

és ha szabad karboxicsoport van jelen, a kapott vegyület szabad vagy sav vagy só, illetve savaddídós só formájában történő kinyerésével.

Az a) és b) pont szerinti eljárás főleg akkor előnyös, ha Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mindenekelőtt etilcsoport.

Könnyen belátható, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző formái egymásba kölcsönösen átalakíthatók. Az a) és b) eljárással kapott vegyületek tetszőlegesen hidrolizálhatók szabad

2

2