200768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szubsztituált naftiridin-származékok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200768 B sített extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, részben bepároljuk, majd kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan szétválasztjuk. Az oszlopot először 10% etilacetátot tartalmazó metilén-dikloriddal, majd 5% metánok tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk és a terméket a megfelelő frakciókból izoláljuk. A termék olvadáspontja 204-206 °C. Kitermelés 13%. 4. példa 5-Fenil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[c][l,8]-nafür idin-6-(5H)-on. 1/4 H?Q 4a) A 3. példa szerint kapott termék, az 1,2-dihidro-2-(hidroxi-metil)-4-fenil-ciklobuta(c)[l,8]naftiridin-3(4H)-on és 0,2 ml trietil-amin 5 ml metilén-dikloriddal készített keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés körijen 0,14 g metánszulfonsavanhidridet adunk, majd 2 óra múlva szobahőmérsékleten még 65 mg metánszulfonsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük (kovasavgél/5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). Amikor a reakció tökéletesen végbement, a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot friss metilén-dikloridban feloldjuk, 50 ml vízzel mossuk, a pH-értékét körülbelül 8-ra beállítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 0,22 g nyers mezilátot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 ml trifluor-metánszulfonsavban feloldjuk. Az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten, majd 20 órán át 80 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és pH-értékét vizes sósav-oldattal 4,5-re beállítjuk. A terméket metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így a helyzeti kettőskötés-izomerek keverékét kapjuk. 4b) 50 mg 4a) példa szerinti izomert 0,1 ml ecetsavat tartalmazó 10 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 36 mg ammónium-formiátot és 25 mg 5%os Pd/szén katalizátort adunk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, és a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatogrammal követjük (kovasavgél/5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). Az elegyet 0,5 órán át, illetve 4 órán át keverjük, miközben 2x36 mg ammónium-formiátot adunk még hozzá. 25 óra múlva az oldatot metanollal hígítjuk, Celite-n szűrjük, a szűrőt metanollal többször mossuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél/5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). így kapjuk az előállítani kívánt terméket, amit dietil-éter/metilén-diklorid keverékéből átkristályosítunk. A kitermelés 75%. A termék olvadáspontja 230-232 °C. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények néhány dózisformájának előállítását a következő példák szemléltetik. A hatóanyag valamennyi készítményben a 7-fenil-l,23,4-tetrahidro-oxepmo[23- c][l,8]-naftiridin-6(7H)-on. Ez a vegyület azonban más (I) általános képletű vegyületek ugyancsak hatásos mennyiségeivel helyettesíthető. Példák a gyógyszerészeti dózisformákra 13 A) példa 14 No. Komponens mg/tab- mg/tabletta letta 1. hatóanyag 100 500 Z laktóz, USP 122 113 3. gabonakeményítő, élelmiszeripari minőségű, mint 10%-os paszta tisztított vízben 30 40 4. gabonakeményítő, élelmiszer minőségű 45 40 5. magnézium-sztearát 3 7 Összesen 300 700 Tabletták Előállítási eljárás: A hatóanyagot és a laktózt megfelelő mixerben 10-15 percig keverjük. A keveréket a keményítő pasztával granuláljuk. A nedves granulátumot durva szitán (például 6 mm lyukbőségű) átnyomjuk. A nedves granulátumot megszárítjuk. Ha szükséges, a száraz granulátumot megszitáljuk, a gabonakeményítővel összekeverjük és 10-15 percig keverjük, majd hozzáadjuk a magnérium-sztearátot és 1-3 percig keverjük. A keverékből megfelelő tablettázógépen kívánt nagyságú és tömegű tablettákat préselünk. B) példa No. Komponens mg/kap- mg/kapszula szula 1. hatóanyag 100 500 2. laktóz, USP 106 123 3. gabonakeményítő, élelmiszer minőségű 40 70 4. magnézium-sztearát, NF 4 7 Összesen: 250 700 Kapszulák Előállítási eljáfás: A hatóanyagot a laktózt és a keményítőt megfelelő keverőben 10-15 percig keverjük. A keverékhez adjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket erre alkalmas kapszulázó gépen megfelelő, kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük. C) példa Parenterális por Komponens mg/fiola mg/fiola A hatóanyag steril pora 100 500 A porhoz injekciós célra alkalmas steril vizet vagy injekciós célra alkalmas bakteriosztatikus vizet adunk és abban feloldjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
