200768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szubsztituált naftiridin-származékok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200768 B 1 2 A találmány tárgya eljárás új tridklusos naftiridin-származékok előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő szabad bázis formájában; a képletben W kovalens kötés vagy oxigénatom, B 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely W kovalens kötés jelentésekor adott esetben hidroxi-metilcsopcrttal szubsztituált és Q fenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy fenti vegyületet gyógszcrészelilcg elfogadható hordozóval tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő: a) egy (IV) általános képletű vegyületet egy olyan persavval kezelünk, amelynek Hammett-féle savassági funkciója kevesebb, mint mínusz 12; vagy b) egy (XIV) általános képletű vegyületet egy erős bázissal reagáltatunk; vagy c) egy (XVI) általános kéletű vegyületet redukálószerrel kezelünk; és így (XVII) általános képletű vegyületet kapunk; a fenti képletekben W, B és Q az (I) általános tep^Irfí megadott jelentésüek, Rto, ru ri3 és r14 egymástói függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesöpört, és rOvagy 1. Az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek nem-szolvatált, valamint szolvatált formában, beleértve a hidratált formákat, például a hemihidrátokat. A gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány céljaira nem-szolvatált formákkal általában egyenértékűek. Bizonyos találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak izomer formákban. Valamennyi ilyen izomer előállítása, mind a tiszta formáké, mind a keverékeké, beleértve a racém keverékeket, a találmány tárgyát képezi. Bizonyos találmány szerinti vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek, például a naftiridin-nitrogénatomok erős savakkal. A sóképzéshez megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más, a szakterületen jól ismert ásványi és karbonsavak. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisformát a kívánt sav elegendő mennyiségével reagáltatjuk, sígya szokásos módon sót képezünk. A szabad bázisformákat regenerálhatjuk úgy, hogy a sót egy megfelelő híg vizes bázisoldattal, például híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia- vagy nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. A szabad bázisformák megfelelő sóformáiktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, így a poláris oldószerekben való oldhatóságukban némileg különböznek. A találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagok a megfelelő (III) általános képletű 3-spiro-4-keto-anal6gok — a képletben a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 szűbsztitusnsek a fenti jelentésűek —, amelyek a 4.762.564. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a nyilvánosságra hozott 0.144.9%. számú európai szabadalmi leírás (EPO) eljárásai szerint szintetizálhatók. Ezeknek a kiindulási anyagoknak és szubsztituált változataiknak a szintézisére alkalmas hasonló szintetikus módszerek kidolgozása a szakember feladata. Egy (III) általános képletű vegyület 4-ketocsoportját szelektíven redukáljuk, majd dehidratáljuk és egy erős szerves vagy szervetlen sav jelenlétében átrendezzük. Egy (B3) általános képletű vegyület szelektív redukálását a 4-helyzetben elsősorban egy olyan rcdukálószcrrel végezzük, amely képes redukátei ketonokat amidcsoport jelenlétében savas közegben, így például hidrid redukálószerrel, s így egy (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ehhez a művelethez megfelelő redukálószerek a nátrium-ciaho-bór-hidrid és a terc-butil-amin-borán. Megfelelő szelektív redukálószereket ismertet például Herbert C Brown: Boranes in Organic Chemistry, Cornell University Press, Ithaca and London, (1972) című művében. A reakciókat végezhetjük hűtéssel, melegítéssel vagy szobahőmérsékleten, ahogyan az a spedális kezelendő anyagnak megfelel, például körülbelül 0-40 #C-on. A reakció általában néhány perc alatt végbemegy, de némely reakciónál több napra van szükség, hogy a maximális kitermelést elérjük. Megfelelő oldószerek azok, amelyek a kiindulási anyagokat fel tudják oldani és amelyek a redukálószerrel —az oldatot lúgossá téve—nem reagálnak. Ilyen oldószerek például a vizes alkohol és a vizes tetrahiárofurán, egy gyenge ásványi vagy karbonsavval, így ecetsavval keverve. A (IV) általános képletű vegyületeket tisztítatlan állapotukban vagy a szakterületen jól ismert, megfelelő tisztítási eljárások, így kromatográfia alkalmazása után erős szerves vagy szervetlen savval, így kénsavval, metánszulfonsawal, Eaton reagenssel, polifoszforsawal stb. vagy erősen savas sókkal, így nátrium-hidrogén-szulfáttal kezeljük. Ebben az eljárásban igen előnyös eredményeket adnak a körülbelül mínusz 12, vagyis mínusz 13, mínusz 14 stb. Hammett-féle savassági funkcióval rendelkező persavak. Megfelelő persavak még a trifluor-metánszulfonsav, HF/BF3, CH3SO3H/BF3 stb. A savasságnak ezt á mértékét Hammett, Luis P. és Deyup, Alden J. definiálták [Journal of the American Chemical Society, 54,2721 (1932)]. A reakció időtartama és hőmérséklete az alkalmazott savtól függően változhat. így például trifluor-metánszulfonsawai, mint savval a hőmérséklet általában körüJbelül szobahőmérséklet (például 25 °C) vagy ez alatt és 150 °C közötti tartományú. Alacsonyabb hőmérséklet, például körülbelül -78° és 25 °C között alkalmazható például HF/BF3 esetében. A savat általában feleslegben alkalmazzuk, például körülbelül 1,5-30 ekvivalens mennyiségben. Bár nem kívánjuk az eljárást egy specifikus mechanizmushoz köbú, úgy látszik, hogy az a kezelés okozza a spirogyfirű átrendeződését, s így egy (a) általános képletű gyűrű képződik víz kiválásával, s ily módon egy (I) általános képletű vegyületet kapunk. Hígítószer nem szükséges, de egy iners társoldószert, így egy 2
