200768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szubsztituált naftiridin-származékok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200768 B halogénezett szénhidrogént, például metilén-dikloridot használhatunk Egy másik eljárásban, amely hasonló a C. Keneko, T. Naito és M. Soméi [J. C. S. Chem. Comm. 804 (1979)] által ismertetett eljáráshoz, egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben R10’ R11, R, R13R , Q és r a fenti jelentésűek — besugároznak ultraibolya sugárzással (például körülbelül 3000 A), s így egy (XIV) általános képletű vegyület képződik. A (XIII) általános képletű vegyület előnyösen iners oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban vagy metanol/metilén-diklorid keverékben van jelen, és a reakcióelegyet a besugárzás alatt, ha szükséges, hűlhetjük. A (XIII) általános képletű kiindulási vegyületek a 4.492.702. számú amerikai gyesük államokbeli szabadalmi leírás szerint előállíthatók. Egy (XIV) általános képletű vegyületet erős bázissal, így egy alkohol sójával, például nátrium- vagy kálium-alkoxiddal, így nátrium-metoxiddal reagáltatunk, s így egy (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az utóbbi reakciót végezhetjük iners oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban és bármely megfelelő hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 75-125 °C-on. A találmány szerint előállított vegyületekből gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagokat iners, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal keverjük. A gyógyszerésze tileg elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd alakú készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, tokok és kúpok. A szilárd hordozó állhat egy vagy több anyagból, amelyek mint hígítók, hanyagok, szolubilizáló, síkosító, szuszpendáló vagy kötőanyagok, vagy mint a tabletták szétesését elősegítő anyagok is hatnak, de lehet a hordozó egy kapszulázó anyag is. A folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ilyenek például a parenterális injekciókhoz alkalmas vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. A folyékony készítmények lehetnek vizes polietilénglikol-oldattal készített okiatok vagy szuszpenziók is. A helyi használatra alkalmas készítmények a krémek, aeroszólok, sprayk, porozó szerek, porok, borogatóvizek és kenőcsők, amelyeket úgy állítunk elő, hogy egy találmány szerinti hatóanyagot a helyi alkalmazásra szolgáló száraz, folyékony, krém és aeroszól készítményekben általában használt, szokásos gyógyszerészeti hígítókkal vagy hordozókkal keverünk. A kenőcsöket és krémeket például vizes vagy olajos vivőanyaggal készíthetjük el, megfelelő sűrítő és/vagy gélesítő szerek hozzáadásával. A borogatóvizek lehetnek vizes vagy olajos alapú készítmények és általában tartalmaznak még egy vagy több stabilizátort, emulgeáló anyagot, diszpergáló szert, szuszpendálószert, sűrítő anyagot, színezéket, illatanyagot és hasonlókat. A porokat elkészíthetjük bármely megfelelő poralakú vivőanyag segítségével, például talkummal, laktózzal, keményítővel stb. A cseppeket elkészíthetjük egy vizes vagy nem-vizes vivőanyaggal, amely egy vagy több diszpergáló, szuszpendáló, szolubili-3 záló anyagóléit). tartalmaz. A helyi használatra alkalmas, találmány szerinti gyógyszerkészítmények szintén tartalmazhatnak egy vagy több konzerváló vagy bakteriosztatikus anyagot, például metil-hidroxi-benzoátot, propilhidroxi-benzoátot, klór-krezolt, benzalkóniumkloridokat stb. A találmány szerinti helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még más hatóanyagokat, így mikróbaellenes szereket, elsősorban antibiotikumokat, érzéstelenítő, fájdalomcsillapító és viszketés elleni szereket. A találmány tárgyát képezi olyan szilárd készítmények előállítása is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt orális vagy parenterális beadásra alkalmas folyékony készítményekké alakítunk. Ilyen folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók bőrön át is, szisztémás eloszlásra. A bőrön át ható készítmények lehetnek krémek, borogatóvizek és/vagy emulziók formájában és tartalmazhatja ezeket egy mátrix vagy tartalék típusú, bőrön át ható tapasz, amint az az ilyen célokra a szakterületen szokásos. A gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájúak. Ebben a formában a készítmények egységes dózisokra osztva a hatóanyagok megfelelő mennyiségeit tartalmazzák. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók mint allergia elleni szerek, például asztma, allergiás vagy időszakos nátha és/vagy krónikus bronchitis kezelésére. A találmány szerinti allergia elleni eljárás igazolható olyan tesztekkel, amelyekkel méijük egy vegyület inhibitorhatását antigénnel indukált hörgőszűkülettel rendelkező, szenzibilizált tengerimalacok anafilaxiás hörgőgörcsére. Az egyik ilyen kísérletben 250-300g tömegű hím Hartley tengerimalacokat szenzibilizálunk, 5 mg ovalbumint injektálva i.p. és 5 mg-ot injektálva s.c. 1 ml sóoldatban az 1. napon és 5 mg ovalbumint injektálva i.p. a 4. napon. A szenzibilizált állatokat 3-4 héttel később használjuk fel, amikör tömegűk 450-500 g. A szenzibilizált tengerimalacokat éjszakán át koplaltatjuk, és a következő reggel narkotizáljuk az állatokat 0,9 ml/kg i.p. dialuretánnal (0,1 g/ml diallil-barbitursav, 0,4 g/ml etil-karbamid és 0,4 g/ml uretán). A lépcsőbe kanült vezetünk, és az állatokat a Harvard®^ rodent lélegeztető készülékkel lélegeztetjük percenként 50 ütemmel, ahol minden ütem 5 ml térfogatú. A légcsőkanül egy oldalágát Harvard-féle transzduktorhoz kötjük, így folyamatosan mérjük a légcsövén belüli nyomást, amit Harvard-féle poligráffal regisztrálunk. Az anyagok i.v. beadásához a juguláris (torokhoz tartozó) vénába kanük vezetünk. Az állatoknak aeroszól alakjában antigént (0,5% ovalbumin) adunk, amit egy (DeVilbiss® Model 65) ukrahang porlasztóval fejlesztünk és 30 másodpercig a légcsőkanülön keresztül juttatunk be. A légcsőszűkület mértéke az antigén beadása után 5 percen belül mért nyomás csúcsértéke a légcsőben. A szenzibilizált tengerimalacoknak i.v. injekcióban 1 mg/kg propranololt, 5 mg/kg indometacint és 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
