200767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin-3-karbonsav-etilészter- származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200767 B

B) 3-(4-Etoxi-metil-indol-3-il)-4-metaxi-2-nitrobutánsav-etilészter

Argon atmoszférában 33,1 ml ecetsavat adunk

5,1 g 4-(etoxi-metil)-indol és 7 ml 3-hidroxi-4-metoxi-2-nitro-butánsav-etilészter 200 ml toluollal készült oldatához. Az elegyet két órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és egy második 7 ml-es adag 3-hidroxi-4-metoxi-2-nitro-butánsav-etilésztert adunk hozzá. További két órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert és az összes illékony anyagot vákuumban elpároljuk.

A maradékot etil-acetátban feloldjuk, az oldatot vízzel kezeljük, így egy nyersterméket kapunk, melyet kromatográfiával tisztítunk szilikagélen, metilén-kloriddal.

1.1 g tiszta 3-(4-etoxi-metil-indol-3-il)-4-metoxi- 2-nitro-butánsav-etilésztert nyerünk, olvadáspontja: 118-120 °C.

C) 2-Amino-3-(4-etaxi-metil-indol-3-il)-4-metoxi-butánsav-etilészter

11.1 g 3-(4-eto»-metil-indol-3-iI)-4-metoxi-2- nitro-butánsav-etilészter 350 ml etanollal készített oldatát katalitikusán hidrogénezzük Raney-nikkellel szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson. A kapott terméket, a katalizátor szűrése és az oldószer elpárologtatósa után feloldjuk dietil-éter és etil-acetát elegyében. Az oldatot vízzel kezeljük és bepároljuk. 8 g olajszerű 2-amino-3-(4-eton-metilindol-3-il)-4-metoxi-butánsav-etilésztert kapunk.

d) l,2,3,4-Tetrahidro-5~(etoxi-metil)-4-(metcximetil)- $-karbolin-3-karbonsav-etilésztcr

7,9 g 2-amino-3-(4-metoxi-metil-mdol-3-il)-4- metoxi-butánsav-etilészter 46 ml etil-acetáttal készült oldatát és 2$ g glioxilsav-monohidrát 31 ml vízzel készült oldatát argon atmoszférában elegyítjük. Kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával az oldat pH-ját 4-re emeljük. Erélyesen keveijük 18 órán keresztül. Utána az etil-acetátot elpároljuk. A vizes oldatot ismételten extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumokat és az eredeti oldatot egyesítjük és vízzel mossuk. Bepárlás után az oldatból 6,9 g l,23,4-tetrahidro-5-(etoxi-metil)-4-(metoxi-metil )-ß-karbolin-3-karbonsav-etil6sztert kapunk, narancssárga hab alakjában, amely vékonyréteg-kromatográfiával tisztának bizonyul.

2. példa

5-Izopropoxi-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter

03 g 5-hidroxi-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3- karbonsav-etilészter 30 ml dimetil-formamidban három órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában 0,3 g kálium-karbonáttal és 0,149 g (0,115 ml) 2-bróm-propánnal. Ezután szüljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen metilén-klorid—etanol 1000:25 arányú elegyével.

A hozam: 0,173 g 5-izopropoxi-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3-karbonsav-etil6szter, olvadáspontja: 230-231 °C (bomlik).

5

3. példa

5-Ciklobuton-4-(metmd-metil)-ß-karbolin-3-k

arbonsav-etilészter

5-Ciklobutoxi-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3-k arbonsav-etilésztert — olvadáspontja: 196-197 °C — 5-hidroxi-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészterből és dklobutil-bromidból állítunk elő a fent leírt módszerrel azonos eljárással.

4. példa

Hasonló módon a következő vegyületeket állítjuk elő:

a) 5- (dklopropil- metil-oxi) -4-(metoxi- metil) - ß - karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 141-142*C;

b) 4-(metoxi-metil)-5-(propinil-oxi)-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 149-150

•c;

c) 6-(etoxi-metil)-4-metil--ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 174-175 ®C;

d) 6-(etoxi-metil)-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin- 3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 141-142 *C;

e) 6-izopropoxi-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3- karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 140 *C (bomlik);

f) 6-(ciklopentil-oxi)-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 80 °C;

g) 6-izopropo»-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 237-238 °C;

h) 4-etil-6-izopropoxi-ß-karbolm-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 204-205 ®C;

i) 5-(ciklopentil-oxi)-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 238-240 °C;

j) 5-(dklohexil-metoxi)-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olajszerű termék;

k) 4-(metoxi-metil)-5-n-propoxi-ß-karbolin-3- karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 193-195 *C;

l) 5-(2-ciklohexenil-oxi)-4-(metoxi-metil)-ßkarbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 198-200“C;

m) 5-izobutOM-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3- karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 209-210 °C;

n) 5-(2-butoxi)-4-(metoxi-metil)-ß-karbolin-3- karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 233-234 ®C;

o) 4-etil-5-n-propoxi-ß-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 140-143 °C;

p) 5-ciklobutoxi-4-etil-ß-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 260-263 °C;

q) 4-metil-5- (l-metil-propoxi)-ß-karbolin-3- karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 116-118 °C;

r) 4-metil-5-n-propoxi-ß-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 173-174 °C;

s) 5-(ciklopentil-oxi)-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 165 ®C.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy metoxi-metil-csoport,

R5 jelentése hidrogénatom, -OR8 általános képletfi csoport, amelyben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65