200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200763 B 13C. példa 2-(4-Pirrolidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 4-Morfoüno-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridinhidrokloriddal (2,2 g) helyettesítve, és az 5F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-pirrolidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 3,01 g, olvadáspont 152-158 °C (acetonitrilből). 14. példa 2-(4-Pirrolidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxj-(lH)-benzimidazol előállítása 2-(4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-pirrolidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH )-benzimidazollal helyettesítve, és a 6. péda eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-pirrolidino-3-klór-5-metiI-2-piridilmetil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 1,74 g, olvadáspont 145-146 °C (acetonitrilből). Elemzés Ci9H2iClN402S-re: talált: C: 56,51, H: 5,31, N: 13,97, S: 7,91, Cl: 8,92%, számított: C: 56,36, H: 5,23, N: 13,84, S: 7,92, Cl: 8,76%. ISA. példa 4-(Dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-hidroxi-me til-piridin előállítása 3,4-Diklór-5-metil-2-hidroxi-metil-piridint (4 g) 33% etanolos dimetil-amin-oldatban (17 ml) oldunk, légmentesen lezárt edénybe helyezzük és 2 óráig 200 eC-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben (15 ml) oldjuk és terrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat szárítjuk (K2CO3), szűrjük és bepároljuk. Olaj alakú 4-(dimetil-amino)-3-klór- 5-metil-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; 4,08 g. 15B.példa 4-(Dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-klór-metilpiridin-hidroklorid előállítása 4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-hidroffl-metil-piri dint 4-(dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-hidroximetil-piridinnel (3,5 g) helyettesítve, és az 5E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-(dimetil-amino)-3-klór-5- metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot kapunk; 4,0 g, olvadáspont 162-163 °C. 1SC. példa 2-/4-(Dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-piridilmetil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-piridin-hidrokloridot 4-(dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloríddal (3,9 g) helyettesítve, és az 5F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-/4-(dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio/-5- metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 4,2 g, olvadáspont 109-110 °C (acetonitrilből). 17 Iápélda 2- /4-(Dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-piridil-me til-szulfinil/-5-metoxi-(ÍH)-benzimidazol előállítása 3- (4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt 2-/4-(dimetilamino)-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio/-5-metoxi-(lH)-benzimidazollaI (1,6 g) helyettesítve, és a 6. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-dimetil-amino-3-klór-5- metil-2-piridil-metiI-szulfiniI)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 0,94 g, olvadáspont 147-149 °C (acetonitrilből). Elemzés Ci7Hi9ClN402S-re: talált: C: 53,69, H: 5,02, N: 14,70, Cl: 9,37, S: 8,43%, számított: C: 53,89, H: 5,05, N: 14,79, Cl: 9,36, S: 8,46%. 17A.példa 4- Piperidino-2-pikolin előállítása Piperidint (31,7 ml) és 4-klór-pikolint (13,65 g) együtt bombacsőben 170 °C-on 4,5 óráig melegítünk. Lehűlés után a keveréket vízben oldjuk és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) és lepárlás után a maradékot desztillálva 4-piperidino-2-pikolint kapunk; 15,45 g, forráspont 105-110 °C/13,33 Pa. 17B.példa 4-Piperidino-5-bróm-2-pikoIin és 4-piperidino-3-bróm-2-‘pikolin előállítása Brómot (9,3 ml) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, és az oldatot cseppenként, keverés közben, 25-30 °C-on 4-piperidino-2-pikolin (15 g), káliumkarbonát (23,5 g) dimetil-formamiddal (50 ml) készült oldatához adjuk. 3,5 óra múlva a keveréket bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, 40% vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 13-ra állítjuk be és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) után az étert lepároljuk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, n-hexán-éter). Olaj alakjában 3,5 g4-piperidino-2-bróm-2-pikolint és 11,18 g 4-piperidino-5- bróm-2-pikolint kapunk. 17C. példa 4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxid előálh'tása 4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin oldatához keverés közben, cseppenként diklór-metánban (100 ml) oldott m-klór-perbenzoesavat (7,3 g) adunk. 16 óra múlva az oldatot 10% vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és lepároljuk. A maradékot kromatografálva (szilikagél, kloroform-metanol) 4-piperidino-5-bróm-2-pikolin-N- oxidot kapunk; 6,79 g, olvadáspont 115-116 °C (éterből). 17D. példa 4-Piperidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása 4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot (4,66 g) és ecetsavanhidridet (25 ml) 100 °C-on 1,25 óráig melegítünk. Az oldatot bepároljuk, toluollal (30 ml) kezeljük és ismét bepároljuk. 2n sósavoldatot 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
