200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200763 B

(35 ml) adunk hozzá és a keveréket 100 °C-on 2 óráig melegítjük. Lehűlés után pH 13-ig 40% vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az oldatot éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) után a kivonatot bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform-metanol). 238 g 4-piperidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-pirklint kapunk; olvadáspont 118-119 °C (éterből).

17E. példa

4-Piperidino-5-br6m-2-klór-metil-piridin-hidrokloríd előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4- piperidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (3,0 g) helyettesítünk és a 3E. példa eljárásában a többi reagens ekvimoláris mennyiségét használva 4-piperidino-5-br6m-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot állítunk elő; 3,47 g, olvadáspont 155-157 °C (éterrel triturálva).

17F. példa

2-(4-Piperidino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5- metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfoüno-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot 4-piperidino-5-bróm-2-klór-metil-piridinhidrokloriddal (3,44 g) helyettesítve és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatografálás után (szilikagél, kloroform-metanol) 2-(4-piperidino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 4,39 g, olaj.

NMR 60 MHz, (CDCI3) 8:1,62 (6H, m, -(CH3)3- ), 3,1 (4H, m, 2C//2-N), 4,12 (2H, s, CHi-S), 6,64- 7,58 (4H, m, py-3H, benz), 8,44 (1H, s, py-6H).

18.példa

2-(4-Piperidino-5-bróm-2-piridil-metil-szulfínil) -5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-5-bróm- 2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazollal (3,83 g) helyettesítve és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva kromatografálás után (szilikagél, kloroform-metanolammónia) 2-(4-piperidino-5-bróm-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 3,15 g, olvadáspont 114-118 °C (éterből).

Elemzés Ci9H2iBrN4C>2S-re: talált: C: 50,48, H: 4,78, N: 12,30, S: 7,13, Br:

1744%

számított: C: 50,78, H: 4,71, N: 12,47, S: 7,14, Br: 17,78%.

19A. példa

4-Piperidino-3-bróm-2-pikolin-N-oxid előállítása

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolint 4-piperidino-3- bróm-2-pikolinnal (3,46 g) helyettesítve és a 17C. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-3-bróm-2-pikolin-N-oxidot kapunk; 2,5 g, olvadáspont 98-100 °C (petroléterből, forráspont 60-80 °C).

19B.példa

4-Piperidino-3-br6.ni-2-hidroxi-metil-piridin el19

őállítása

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot 4-piperidino-3-bróm-2-pikolin-N-oxiddal (2,42 g) helyettesítve és a 17D. példa eljárásában a többi reagenst megflelö mólarányban használva 4-piperidino-3-bróm-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; 1,19 g, olvadáspont 51-53 °C (petroléterből, 40-60 °C forráspont).

19C. példa

4-Piperidino-3-bróm-2-klór-metil-piridin-hidroklorid előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4- piperidino-3-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel helyettesítve (0,96 h) és a 3E példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-3-bróm-2-kl6r-metil-piperidin-hidroklo* ridot állítunk elő; 1,08 g, olvadáspont 182-184 °C (éterrel triturálva).

19D. példa

2-(4-Piperidino-3-bróm-2-piridil-metil-tio)-5- metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4- Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piperidin-hidrokloridot 4-piperidino-3-klór-2-bróm-2-klór-rrr - til-piridin-hidrokloriddal (1,07 g) helyettesítve és £ 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-piperidino-3-bróm-2 piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benamidazolt kapunk; 1,34 g, olaj.

NMR 60 MHz, (CDCI3) 8:1,64 (6H, m, -(CHjr), 3,06 (4H, m, 2CH2-N), 43 (2H, s, CH2S), 6/*> 7,64 (4H, m, py-5H, benz), 8,28 (1H, d, py-6H).

20. példa

2-(4-Piperidino-3-bróm-2-piridil-metil-szuííii". -5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-3-brőm 2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazollal (134 g) helyettesítve és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, krcmatográfia után (szilikagél, 2% metanol-kloroform) 2-(4-piperidino-3-bróm-2-piridil-metil-s/‘ji fmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 0,62 g (éterből).

Elemanalízis a Ci9H2iBrN402S . H2Ű-ra: talált: C: 48,53, H: 4,58, N: 11,75, S: 68,0, Br:

17,02%,

számított: C: 48,82, H: 4,96, N: 11,99, S: 6,86, Br: 17,10%.

21A. példa

5- Bróm-23-lutidin-N-oxid előállítása

5-Bróm-2,3-lutidin (70,0 g) oldatához keverés

közben, 1 óra alatt diklór-metánban (1 liter) oldatot m-klór-perbenzoesavat (71,42 g) adunk. 23 óra múlva az oldatot lehűtjük 15 °C-ra és ammóniagári átvezetve az oldaton fehér csapadék képződik, melyet leszűrünk. A szűrletet 5% vizes nátrium-szulfit-oldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva 5-br6w 2,3-lutidin-N-oxidot kapunk; 61,78 g, olvadáspcat 80-82 °C (etil-acetátból).

20

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65