200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200763 B 11 3A. példa 4-Amino-3-klór-2-pikolin előállítása Kondenzált klórgázt (körülbelül 20 ml) keverés közben 4-araino-2-pikolin (44 g) kénsavval (11 g, 50 térfogat%) készült jéghideg oldatát tartalmazó lombikba gőzölögtetünk el. További 2 óra keverés után az oldatot meglúgosítjuk (NaOH) és éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (K2CO3), derítőszénnel kezeljük és kis térfogatra bepároljuk. Pétrolétert (forráspont 40-60 °C) hozzáadva szilárd anyag képződik, melyet kloroform/petroléter (forráspont 60-80 °C) eíegyből átkristályosítva 4-amino-3-klór-2-pikolint kapunk; 37,2 g, olvadáspont 116-118 °C. 3B. példa 3.4- Diklór-2-pikolin előállítása 4-Amino-3-klór-2-pikolin (24,85 g) tömény sósavoldattal (750 ml) készült oldatához keverés közben, 0-5 °C-on, részletekben nátrium-nitritet (36 g) adunk. 1 óráig 0-5 °C-on és 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, a keveréket meglúgosítjuk (NaOH), a hőmérsékletet körülbelül 50 °C-ig emeljük és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) után a kivonatot szárazra párolva 3,4-diklór-2-pikolint (26,5 g) kapunk alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában. 3C. példa 3.4- Diklór-2-hidroxi-metil-piridin előállítása Diklór-metánban (100 ml) oldott 3,4-diklór-2-pikolinhoz (2533 g) m-klór-perbenzoesav (32,63 g) diklór-metánnal (400 ml) készült oldatát adjuk, a hőmérsékletet 20-25 °C-on tartva. Az oldatot 16 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és leszűijük. A kapott halványsárga oldathoz cseppenként trifluor-ecetsavat adunk, a hőmérsékletet 15-20 °C-on tartva. 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd metanolt (100 ml) adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (K2CO3), az oldószert lepároljuk és a maradékot petroléterből (forráspont 60-80°C) átkristályosítva 3,4-diklór-2-hidroxi-metil-piridint kapuink; 15,76 g, olvadáspont 66-68 *C. 3D. példa 4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridin előállítása Nirfikubt 7,34 ml) és 3,4-diklór-2-hidroxi-metilpiridint (3,0 g) együtt bombacsőben 180 °C-on 4 óráig melegítünk. Lehűtés után a keveréket etanolban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A feles amin eltávolítása céljából. A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (K2CO3), az oldószert lepároljuk és a maradékot kromatografálva (szilikagél, CHCI3) olajat kapunk, amelyet petroléterből (forráspont 60-80 °C) kristályosítva 4-morfolino-3-klór-2-hidroxi-metU-piridin képződik; 3,24 g, olvadáspont 80-82°C. 3E.pétdaT 4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok lórid előállítása Kloroformban (25 ml) oldott tionil-kloridot (3 ml) adunk cseppenként, jeges fürdőn 4-morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridin (3,09 g) kloroformmal (25 ml) készült oldatához. A hozzáadás után a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket még 1,5 óráig keveijük. Az oldat térfogatát csökkentve és étert hozzáadva 4-morfolino-3-klór-2-klór-metilpiridin-hidrokloridot kapunk; 3,77 g, olvadáspont 200-202°C. 3F. példa 2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazol előállítása 4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok lórid (3,66 g) és 5-metoxi-2-merkapto-benzimidazol (2,33 g) oldatához cseppenként, keverés közben 5 n nátrium-hidroxid-oldatot (5,68 ml) adunk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A képződött szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 2-(4-morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 4,38 g, olvadáspont 124-125 °C. 4. példa 2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazol (3,35 g) diklórmetánnai (150 ml készült, -35 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként diklór-metánban (75 ml) oldott m-klórperbenzoesavat (1,61 g) adunk. 1 óra múlva ammóniagázt vezetünk át az oldaton 5 percen át, és a csapadékot leszűrjük. Az oldatot csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot kromatografálva (szilikagél, 2% CHCl3/MeOH/NH3) olajat kapunk, melyet etanolból kristályosítva 2-(4-morfolrao-3- klór-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzi midazol (2,6 g) képződik. Elemzés a Ci8Hi9ClN4C>3S-re: talált: C: 5339, H: 4,79, N: 13,62, S: 7,75, Cl: 8,84%, számított: C: 53,13, H: 4,71, N: 13,77, S: 7,88, Cl: 8,71%. A vegyületből sókat képeztünk. A só-származékok NMR-adatai a következők: Na+ só: (DMSO-de) delta: 8,22 (d, 1H, H6’)> 7,50 (d, 1H, H7), 7,15 (d, 1H, H5’), 6,97 (d, 1H, H4), 6,86 (dd, 1H, H6), 4,84 (dd, 2H, 2’-CH2), 3,86 (m, 2H, CH2O), 3,74 (m, 2H, 5’-OCH3), 2,91 (m, 2H, CH2n) ppm. Ca+ + só: (DMSO-ds) delta: 834 (d, 1H, Hó’), 7,41 (d, 1H, H7), 7,06 (d, 1H, H5’), 7,01 (d, 1H, H4), 6,68 (dd, 1H, H6), 4,76 (dd, 2H, 2’-CH2), 3,74 (m, 2H, CH20), 3,73 (m, 2H, 5’-OCH3), 3,11 (m, 2H, CH2n) ppm. K+ só: (DMSO-dé) delta: 8,33 (d, 1H, H6’), 7,39 (d, 1H, H7), 7,05 (d, 1H, H5’), 7,01 (d, 1H, H4), 6,67 (dd, 1H, H6), 4,78 (dd, 2H, 2’-CH2), 3,74 (m, 2H, CH20), 3,73 (m, 2H, 5’-OCH3), 3,11 (m, 2H, CH2n) ppm. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
