200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200763 B tár-metánnal (350 ml) készült oldatához 2 1/2 óra alatt diklór-metánban (1100 ml) oldott m-klór-perbenzoesavat (78,83 g, 0,46 mól) adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten még 20 órán át keveijük, lehűtjük [jég/só fürdő] és 1 órán át vízmentes ammóniagázt vezetünk bele. Eközben fehér csapadék képződik és a hőmérsékletet nem hagyjuk 15° fölé emelkedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel, leszűijük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük, nátrium-szulfit-oldattal (5%-os) mossuk (2x200 ml), vízzel mossuk (2x150 ml), szárítjuk (fázisszétválasztó papír) és vákuumban szárazra pároljuk. A képződött sárgásfehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 5-bróm-2-metil-piridin-N-oxidot kapunk fehér kristályt alakjában; 65,66 g, 84%, olvadáspont 116-118 °C. IB. példa 5-Bróm-4-nitro-2-metil-piridin-N-oxid előállítása Az 1A. példa termékét (59,89 g, 0,32 mól) részletekben, 45 perc alatt tömény kénsavból (100 ml) és tömény salétromsavból (100 ml) álló nitráló keverékhez adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át keverés közben 60 °C-on tartjuk, lehűtjük és keverés körten jégre öntjük, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 10 °C fölé. 1700 ml térfogatig nátrium-hidroxid-oldatot (10 n) adunk hozzá (pH 12); a nátrium-hidroxid hozzáadása alatt sem hagyjuk a hőmérsékletet 25 °C fölé emelkedni Az oldatot etil-acetáttal (4x1000 ml) extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szuszpenziót (400 ml) melegítjük, átszűrjük és lehűlni hagyjuk. A címben megadott vegyületeket kapjuk sárga tűkristályok alakjában; 65,00 g, olvadáspont 137-138 #C. IC. példa 5-Bróm-4-amino-2-metil-piridin-N-oxid előállítása Az 1B. példa szerint kapott terméket (5,00 g, 0,02 mól) etanolban (100 ml) szuszpendáljuk, majd nitrogénatmoszféra alatt Raney-nikkelt, majd etanolban (10 ml) oldott hidrazm-hidrátot (1,6 ml, 0,03 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 2£ óráig keveijük, etanolban (5 ml) oldott újabb adag hidrazm-hidrátot (0,8 ml, 15 millimól) adunk hozzá és környezeti hőmérsékleten 21 órán át tovább keveijük. A keveréket leszűrjük, etanollal átmossuk, és az egyesített szűrleteket szárazra párolva barna olajat kpunk. Oszlopkromatográfia után (kloroform:metanol 30:1 eluenst használva) a címben megadott vegyületet kapjuk; 0,96 g, 25%, olvadáspont 212-125 °C (bomlás). ID. példa 5-Bróm-4-amino-2-hidroxi-metil-piridin előállítása Az IC. példa termékét (0,83 g 4,1 millimól) ecetsavanhidridben (25 ml) 2 órán visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket szárazra pároljuk, 2 n sósavoldatban (10 ml) oldjuk és gőzfürdőn 1 óráig melegítjük. Az oldatot lehűtjük, kloroformmal extraháljuk, a vizes fázist pH 11,5-ig nátrium-hidroxid-9 oldattál meglúgosítjuk (jeges fürdő) és etil-acetáttal extraháljuk (5x50 ml). Az egyesített kivonatokat szárazra párolva sárgásfehér, üveges, címben megadott vegyületet kapunk; 0,56 g. IE. példa 5-Bróm-4-amino-2-klór-metil-piridin előállítása 5-Bróm-4-amino-2-hidroxi-metil-piridint (0,60 g, 3 millimól) kloroformban (15 ml) oldunk, lehűtjük -10 °C-ra és kloroformban (5 ml) oldott tionilkloridot (0,64 ml, 1,05 g, 8,9 millimól) csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, ügyelve, hogy a reakdóelegy hőmérséklete ne emelkedjék -10 °C fölé. A reakcióelegyet 1 órán át -10 °C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 21 órán át keveijük (ha ekkor a reakció még nem teljes, újabb adag tionil-kloridot adhatunk az elegyhez - 10 °C-on, és szükség esetén visszafolyatást alkalmazunk). A tionil-klorid feleslegét metanol cseppenkénti hozzáadása útján elbontjuk és a keveréket vákuumban szárazra párolva a címben megadott vegyületet kapjuk barna üveges anyag alakjában; 0,76 g. IF. példa 2-(4-Amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-meto xi-(lH)-benzimidazol előállítása Az 1E. példa termékét (0,73 g, 2,8 millimól) és 5-metoxi-2-merkapto-benzimidazolt (0,51 g, 2,8 millimól) etanolban (30 ml) oldjuk és 5 n nátriumhidroxid-oldatot (1,2 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 óráig keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben (30 ml) oldjuk és pH 14-ig tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk 3x100 ml), a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepárolva 2-(4-amino-5- bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 0,66 g, olvadáspont 183-184 °C. 2. példa 2-(4-Amino-5-bróm-2-piridil-metil-szulfinil)-5- metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 2-(4-Amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-meto xi-(lH)-benzimidazolt (0,58 g, 1,6 millimól) diklórmetánban (160 ml) oldunk és lehűtjük -40 °C-ra. Cseppenként, 20 perc alatt, a hőmérsékletet -30 és -40 °C között tartva diklór-metánban (10 ml) oldott m-klór-perbenzoesavat (1,33 g, 1,9 millimól) adunk hozzá. Az oldatot -30 °C-on 1 óráig keveijük, majd éjszakán át -20 ®C-on tartjuk, a reakció teljes lezajlásáig. Ezután az oldatba 5 °C-on ammóniagázt vezetünk be, a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd leszűrjük. A szűrletet és a szűrőlepényt 10% nátrium-karbonát-oldattal (10 ml) mossuk és szárítjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extrahálva (3x100 ml) szerves fázisokat kapunk, melyeket szárítás után egyesítünk az első extrakciónál kapott szerves fázissal. Az egyesített szerves kivonatokat bepárolva barna szilárd anyagot kapunk. Tisztítás céljából etil-acetát/metanol elegyben oldva derítőszén jelenlétében melegítjük, majd metanolból átkristályosítjuk. 0,21 g 2-(4-amino-5- bróm-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-ben zimidazolt kapunk; olvadáspont 130-132 °C. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
