200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszporánban keverjük. A csapadékot szűrjük, és 1 órán át 9,6 rész tionil-kloridban keverjük. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük 10%-os nátrium-hidroxid-oldat, aprított jég, és metil-benzolelegyében. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 5 rész (90%) 4,5- dihidro-4,4-dimetil-2-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-oxa zolt kapunk (1. sz. intermedier). b) 5 rész 4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-oxazolnak és 80 rész metanolnak az elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 2 rész (100%) 4-(4,5-dihidro- 4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenolt kapunk visszamaradó anyagként (2. sz. intermedier). 2. példa a) 12,8 rész etil-4-(fenil-metoxi)-benzoát, 180 rész benzol és 5 csepp 30%-os nátrium-metoxid-oldat elegyét vízelválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben keverjük. Egy óra alatt hozzáadagolunk a reakdóelegyhez 10,8 rész dklopropán-metanolt 90 rész benzolban cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 14 rész (100%) (dklopropil-metil)-4-(fenil-meto»)-benzoátot kapunk visszamaradó anyagként (3. sz. intermedier). b) 14 rész (cüdopropil-metil)-4-(fenil-metoxi)benzoát és200 rész 2-propanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten két rész 10%-os, csontszénre felvitt palládiummal hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szeletet bepároljuk. így 8,1 rész (100%) (ciklopropil-metil)-4-hidroxi-benzoátot kapunk visszamaradó anyagként (4.sz. intermedier). 3. példa 0,5 rész N,N,N-trietil-(benzol-metán)-ammónium-klorid, 4 rész nátrium-hidroxid és 40 rész víz elegyéhez 50 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 16 rész 2-klór-4-metoxi-fenolt és 18,2 rész 1,2-dibróm-etánt. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet egy éjszakán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet vízbe öntjük, és a kapott terméket 2,2’-oxi-biszporán és diklór-metán elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 14 rész (52,7%) l-(2- bróm-etoxi)-2-klór-4-metoxi-benzolt kapunk visszamaradó anyagként (5. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-kIór-l-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-benzoI (6. sz. intermedier); 2-[4-(3-klór-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-4,4-di metil-oxazol (7. sz. intermedier); 2-[4-(2-klór-etoxi)-fenil]-4^-dihidro-4,4-dimet il-oxazol (8. sz. intermedier); 2-[4-(3-klór-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-oxazol 15 (9. sz. interrfedier); l,4-diklór-2-(3-klór-propoxi)-5-metoxi-benzol (10. sz. intermedier) és 2,3-diklór-l-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-benzol (11. sz. intermedier). 4. példa a) 3,16 rész etil-l-piperazm-karboxilát, 4,7 rész 2-klór-l-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-benzol, 3,2 rész nátrium-karbonát és 67,5 rész N,N-dimetilformamid elegyét egy éjszakán át visszafolyatás közben keverjük. Lehűlés után a reakdóelegyet vízbe öntjük, és a terméket 2^-oxi-biszporánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, így 4 rész (50%) etil-4-[3-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)propil]-l-piperazin-karboxilát monokloridot kapunk (12. sz. intermedier). b) 3,56 rész etil-4-[3-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)propil]-l-piperazin-karboxilát monoklorid, 3,6 rész káüum-hidroxid és 80 rész 2-propanol elegyét egy éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szűrjük, és 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket szűrjük, és szárítjuk, így 1,33 rész (37,1%) l-[3-(2- klór-4-metoxi-fenoxi)-propil]-piperazin-dihidrok loridot kapunk, op.: 190 *C (13. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: l-[2-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)-etil]-piperazin-d ihidroklorid (14. sz. intermedier). 5. példa a) 47,6 rész l-(fenil-metil)-piperazin, 65,8 rész 2-[4-(3-klór-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-oxazol, 28,6 rész nátrium-karbonát és 282 rész N,N-dimetil-formamid elegyét egy hétvégén át 60-65 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szérűjük, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2) térfogatarány) elegyét alkalmazva. A megfeleld frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolban (Z)-2-butén-dioát sójává alakítjuk. A sót szűrjük, mossuk metanollal és 2,2’-oxi-biszporánnal, és metanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 40,6 rész (24,5%) l-{3-[4-(4,5-dihidro-2- oxazolil)-fenoxi}-propÚ}-4-(fenil-metil)-piperazi n-(Z)-2-butén-dioátot (1:2) kapunk, op.: 178,0 °C (15. sz. intermedier). b) 56 rész l-{3-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-propil}-4-(fenil-metil)-piperazin-(Z)-2-butén -dioát (1:2) és 480 rész metanol elegyét normál nyomáson 50 *C hőmérsékleten 5 rész 10%-os csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet beároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük víz16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
