200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200762 B

ben, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így

46,9 rész (100%) l-{3-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi]-propil}-piperazint kapunk visszamaradó anyagként (16. sz. intermedier).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

l-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fe noxi]-propil}-piperazin (17. sz. intermedier).

6. példa

a) 180 rész 1,2-dimetoxi-etánhoz részletekben hozzáadunk 15,1 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Jég/sófürdőn történő lehűtés után a reakcióelegyhez 5 °C alatti hőmérsékleten erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 70,6 rész etil-(dietoxi-foszfinil)-acetátot 180 rész 1,2-dimetoxi-etánban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hűtés közben keverjük 30 percig, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 51 rész metil-3-metil-4-oxo-piperidin-l-karboxilátot 180 rész 1,2-dimetoxi-etánban (jég/sófürdő; 5-15 °C). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az olajos fázishoz erélyes keverés közben vizet adunk, és az egészet kétszer 2,2’-oxibiszpropánnal extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 6,65 Pa nyomáson desztilláljuk, így 56,9 rész (78,6%) metil-4-(2-etoxi-2-oxoetilidén)-3-metil-l-piperidin-karboxilátot kapunk, fp.: 100 °C (18. sz. intermedier).

b) 56,9 rész 4-(2-etoxi-2-oxo-etilidén)-3-metil-lpiperidin-karboxilát és 400 rész etanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 3 rész csontszénre felvitt palládiummal hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 57 rész (99%) etil-cisz-l-(metoxi-karbonil)-3-metil-4- piperidin-acetátot kapunk (19. sz. intermedier).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: etil-cisz-3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetát (20. sz. intermedier);

eti-8-(etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[3,2,l]-oktán -3-acetát (21. sz. intermedier) és

cisz-3-(fenil-metoxi)-l-(fenil-metil)-4-piperidi n-etanol (22. sz. intermedier).

7. példa

a) 100 rész etil-l-(fenil-metil)-3-pirrolidin-karboxUát és 525 rész triklór-metán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 20 °C hőmérsékleten (hűtés) 47 rész klórhangyasav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, két órán át visszafolyatás közben, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten. Bepárlás után a reakcióelegyhez 2,2’-oxibiszpropánt és aktív szenet adunk, majd szűrjük diatomaföldön keresztül. A szűrletet bepároljuk, így 90 rész (98%) dietil-l,3-pirrolidin-karboxilátot kapunk olajként (23. sz. intermedier).

b) 67,2 rész kálium-hidroxidnak 500 rész vízben készített oldatához keverés közben ± 15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 90 rész dietil-l,3-pirrolidin-karboxilátnak 200 rész etanolban készített ol17

datát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz aprított jeget adunk. A kapott reakcióelegyet sósavoldattal megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 44 rész (56%) l-(etoxi-karbonil)-3-pirroŐdin-karbonsavat kapunk olajként (24. sz. intermedier).

c) 44 rész 1- (etoxi-karbonil) -3-pirrolidin-karbonsavnak520 rész diklór-metánban készített oldatához keverés közben 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 35,7 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. így 49 rész (100%) etil-3- (klór-karbonil)-l-pirrolidin-karboxüátot kapunk olajként (25. sz. intermedier).

d) 22 rész etil-3-(klór-karbonil)-l-pirrolidinkarboxilát, 36 rész N,N-dimetil-acetamid, 3 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 210 rész 2,2’-oxibiszpropán elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 17 rész (93%) etil-3-formil-l-pirrolidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (26. sz. intermedier).

e) 18részetiI-3-formiI-l-pirroIidin-karboxilát és 100 rész piridin elegyéhez keverés és hűtés (jég/víz) közben hozzáadunk 11,4 rész 1,3-propán-dikarbonsavat, majd 5 csepp piperidint. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, így 13 rész (57%) 3-[l-(etoxi-kabonil)-3-pirrolidinil]-2-propénsavat kapunk olajos anyagként (27. sz. intermedier).

f) 13 rész 3-[l-(etoxi-kabonil)-3-pirrolidinil]-2- propénsav és 100 rész ecetsav elegyét normál nyomáson 20 °C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük metU-benzolban és ismét bepároljuk, így 13 rész (100%)

1- (etoxi-karbonil)-3-pirrolidin-propánsavat kapunk visszamaradó anyagként (28. sz. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet:

l-(etoxi-karbonil)-4-piperidin-butánsav (29. sz. intermedier).

& példa

a) 400 rész etanolból és 13 rész nátriumból nátrium-etoxid-oldatot készítünk. A feleslegben lévő etanol eltávolítása után becsepegtetünk 700 rész l,l’-oxi-biszetánt és 79 rész jód-metánt 159 rész etil-a-ciano-l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetátba. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A sót kiszűrjük, és szárítjuk, így 100 rész (53,7%) etil-a-ciano-a-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetát-monohidrokloridot kapunk (30. sz. intermedier).

b) 45 rész lehűtött etil-a-ciano-a-metil-l-(fenil-18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10