200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B 3-metil-2-butenil-csoport. A 3-6 szénatomos alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, egy kettős kötést tartalmazó 3-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, így például propargjl-, 2-butiail-, 3-butinil-, 2-pcntinil-, 3-pentiml- vagy 4-pentinil-csoport és ha a 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport heteroatomokhoz kapcsolódik, akkor a 3-6 szénatomos alkenfl- vagy a 3-6 szénatomos alkinilcsoport heteroatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telített. Az 1-6 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport; a 2-4 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű egyenes vagy elágazó szénláncú 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoport. Megjegyezzük még, hogy az (a-l)-(a-7) általános képletű kétértékű csoportokban a baloldali nitrogénatom a piridazingyűiűhöz kapcsolódik. Az előzőekben már említett savaddíciós sók a gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sói az (I) általános képletű vegyületeknek. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a bázis formájában lévő vegyületet megfelelő savval, így például szervetlen savval, így hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-komiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, így például ecetsavval, hidroxi-ecctsawal, propánsavval, 2-hidroxi-propánsawal, 2-oxo-propánsavval, etán-disawal, propán-disawal, bután-disawal, (Z)-2-bután-disavval, (E)-2-bután-disawal, 2-hidroxi-bután-disawal, 2,3-dihidroxi-bután-disawal, 2- hidroxi- 1,2,3-propáín-trikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsavval, 4-metil-bcnzolszulfonsawal, ctklohexán-szulfaminsawal, 2-hidroxi-benzoesavwl, 4-amino-2- hidroxi-benzoesawal kezeljük. A sókból lúggal való kezeléssel felszabadítható a bázis formájában lévő szabad vegyidet. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek hidráijai és szolvátjai is. Ilyenek például a hidrátok, az alkoholátok. Az (I) általános képletből nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta izomerjeit a reakdóelegyből ismert elválasztási módszerekkel választhatjuk el. Előnyösen, ha egy bizonyos sztereoizomert kívánunk előállítani, a vegyületet sztereoszelektív módszerekkel szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantiomeriai szempontjából tiszta kiindulási vegyületeket alkalmazunk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése hidroxil-csoport, tartalmazhatnak keto-enol-tautomer-rendszert és így ezek a vegyületek előfordulhatnak keto-alakban és enol-alakban is. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer-formáinak az előállítása természetesen szintén találmányunk tárgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületeket általában előállíthatjuk a (II) általános képletű aminból a (III) általános képletű piridazinnal, ismert N-alkilezési reakcióval. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja. A (ül) általános képletben W jelentése megfelelő reakcióképes lehasadó csoport, így például ha3 logénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például 4-metilbenzolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, 2-naftalinszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport valamint hasonló reakcióképes lehasadó csoport. Az N-alkilezési reakciót célszerűen a reakciókomponensek összekeverésével folytatjuk le, adott esetben a reakció szempontjából inert oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, klór-benzolban, metoxi-benzolban, 1-6 szénatomot alkanolban, például metanolban, etanolban, 1-butanolban, ketonban, például 2-propanonban, így metil-pentanonban, észterben, például etil-acetátban, y- butiro-laktonban, éterben, például l,l’-oxi-biszetánban, tetra-hidrofuránban, 1,4-dioxánban, dipoláro6 aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N- dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, piridinben, 13-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban, l,3-dimetil-2-imidazolidinonban, 1,1,3,3-tetrametil-karbamidban, l-metil-2-pirrolidinonban, nitro-bcnzolban, acetonitrilben vagy ezek elegyében. A reakcióban keletkező sav megkötésére adott esetben bázist, így alkálifém- vagy alkálifoldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, - hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoxidot, -hidridet vagy -amidot, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kaldum-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot vagy szerves bázist, így például tercier amint, például N,N-dietil-etán-amint, N-(l-metiletil) -2-propán- amint, 4-etil-morfolint, 1,4-diazabidklo[23,2]oktánt, piridint alkalmazhatunk. Bizonyos esetekben megfelelő jodidsó, előnyösen alkálifém-jodid vagy korona-éter, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán adagolása. A reakcióelegyet kissé megemelt hőmérsékleten keverhetjük, és így a reakciósebesség megnövelhető. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az N-alkilezési reakdót lefolytathatjuk előnyösen inert légkörben, így például oxigénmentes argon- vagy nitrogénlégkörben. AzN-alkilezési reakdót lefolytathatjuk a fázisátvivő katalizátort alkalmazó reakdókra ismert körülmények között is. Ennek során a reakciókomponenseket megfelelő bázissal keveijük adott esetben inert légkörben megfelelő fázisátvivő katalizátor, például trialkil-fenil-metíl-ammőnium-, tetraalkilammónium-, tetraalkil-foszfónium-, tetraalkilfoszfónium-halogenid-, hidroxid vagy -hidrogénszulfát-katalizátor jelenlétében. A megemelt hőmérséklet a reakdó sebességét gyorsítja. A következőkben ismertetett előállítási eljárásokban a reakdó végtermékét a reakdóelegyből izolálhatjuk és kívánt esetben ismert módon, így például extrahálással, desztillálással, kristályosítással, triturálással vagy kromatográfiásan tisztíthatjuk. Azok az (I) általános képületű vegyületek, amelyeknek képletében X jelentése közvetlen kötéstől eltérő és amely X-et X-gyei jelölünk és amely képletek az (I-b) általános képletű vegyületeknek fel4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
