200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B élnék meg, előállíthatok az (V) általános képletű fenolnak, tio-fenolnak vagy anilinnek a (IV) általános képletű piridazinszármazékkal való alkilezésével. A reakciót a b) reakcióvázlat mutatja. A (IV) általános képletben W jelentése az előzőekben megadott. Az alkilezési reakciót általában a reakciókomponensek összekeverésével folytatjuk le adott esetben a reakció szempontjából inert oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben, így például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, 1- 6 szénatomos alkanolban, például metanolban, etanolban, ketonban, például 2-propanonban, 4-metil- 2-pentanonban, észterben, például etil-acetátban, •y-butireo-laktonban, éterben, például l,l'-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, dipoláros aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek elegyében. A reakció során keletkező sav megkötésére adagolhatunk megfelelő bázist, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoxidot, -hidridet, - amidot, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátriumhidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot, szerves bázist, így például tercier amint, például N,N-dietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint. A reakcióban az (V) általános képletű intermediert előnyösen először megfelelő sójává, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém sójává alakítjuk az (V) általános képletű vegyületnek megfelelő, az előzőekben felsorolt bázissal való reakciójában, és ezt a sót visszük reakcióba a (IV) általános képletű alkilező reagenssel. Bizonyos körülmények között előnyös lehet jodidsó, előnyösen alkálifémjodid vagy korona-éter, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán adagolása. A reakciót meggyorsíthatjuk a reakcióelegynek megemelt hőmérsékleten való keverésével, különösen úgy, ha a reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Lefolytathatjuk az alkilezési reakciót előnyösen inert légkörben, így például oxigénmentes argon- vagy nitrogénlégkörben. Az alkilezési reakciót lefolytathatjuk a fázisátvivő katalizátort alkalmazó reakcióban ismert módon is. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és amely X-et X2-vel jelölünk és amely vegyületek az (I—l>—1) általános képletnek felelnek meg, előállíthatók a (VII) általános képletű fenolnak vagy tiofenolnak a (VI) általános képletű alkohollal való reakciójával dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin elegyének a jelenlétében. A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját általában vízmentes, a reakcióval szemben mert oldószerben, előnyösen enyhe körülmények között szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióval szemben inert, megfelelő oldószerek például az alifás szénhidrogének, így a hexán, az éterek, így az l,l’-oxi-biszetán, a 2,2’-oxi-biszpropán, a tetrahidrofurán, az 1,4-dioxán, a dipoláros oldószerek, pél-5 dáül almxametfl-foszforsav-triainid, az N,N-dimetil-formamid vagy ezek elegye. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-5) vagy (a-7) általános képletű kétértékű csoport és amely kétértékű csoportot G*-gyel jelölünk és amely vegyületeket az (I-c) általános képlet ábrázolja, előállíthatók a (X) általános képletű aminnak a (XI) általános képletű reagenssel való N-alkilezésével az (I) álalános képletű vegyületeknek a (II) és (ül) általános képletű vegyietekből való előállításánál leírtak szerint. A reakciót az e) reakcióvázlat mutatja. A (XI) általános képletben W jelentése az előzőekben megadott. Az (I—c) általános képletű vegyületek előállíthatók a (X) általános képletű intermedierből a (XII) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel reduktív N-alkilezési módszerek szerint. A reakciót az e) reakcióvázlat mutatja. A (XII) általános képletben 0=Alk’ jelentése H-Alk- képletű csoport, ahol két geminális hidrogénatomot oxigénatom helyettesít. A reduktív N-alkilezési reakciót célszerűen a reakciókomponenseknek megfelelő, a reakcióval szemben inert oldószerben történő redukálásával folytatjuk le. A reakcióelegyet a reakció meggyorsítása céljából célszerűen keveijük és/vagy melegítjük. Megfelelő oldószerek például a víz, az 1-6 szénatomos alkanolok, például az etil-acetát, a ybutiro-lakton, az éterek, például az 1,4-dioxán, a tetrahidrofurán, az l,l’-oxi-biszetán, a 2-metoxietanol, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, a triklór-metán, a dipoláros oldószerek, például az N,N-dimetil-formamid, a dimetilszulfoxid, a karbonsavak, például az ecetsav, a propánsav, vagy ezek elegye. Az ismert reduktív N-alkilezési eljárás azt jelenti, hogy a reakciót vagy nátrium-ciano-bórhidríddel, nátrium-bór-hidriddel, hangyasavval vagy ezek sójával, például ammónium-formiáttal folytatjuk le redukálószerként, vagy pedig hidrogénlégkörben, adott esetben megemelt hőmérséldeten és/vagy nyomáson visszük végbe a reakciót megfelelő katalizátor, például csontszénre felvitt palládium, csontszénre felvitt platina jelenlétében. A reakciókomponensekben és a végtermékben lévő bizonyos funkciós csoportok nem kívánt hidrogéneződésének a megakadályozása céljából megfelelő katalizátor-mérget adunk a reakcióelegyhez, ilyenek például a tiofének, a kinolin-kén. Bizonyos körülmények között alkálifémsót, így például kálium-fluoridot, kálium-acetátot adunk a reakcióelegyhez. Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben felsorolt módon másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk a funkciós csoportok átalakítása révén. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R1 jelentése halogénatom, átalakíthatjuk az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrogenolízises reakciókban, ismert módon, azaz a kiindulási vegyületeknek megfelelő, a reakcióval szemben inert oldószerben hidrogén és megfelelő katalizátor, például csontszénre felvitt palládium jelenlétében való keverésével és kívánt esetben melegítésé-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
