200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B rés közben 17,6 g (95 mmól) 2,6-difluor-fenil-ecetsav-hidrazidot adunk és a reakcióelegyet még 40 percig szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd jeges vízre öntjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. A savas-vizes fázist tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk és három Ízben diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 160 ml xilollal fivesszük és ezt 9 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük és futtatószerként etil-acetátot használva szihkagélen kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kapott kristályos maradékot etil-acetát-éter-elegyből átkristályosítjuk. így 5-(2,6-difluor-benzil)-4- metil-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 127-128 °C. 6. példa Az 5. példában leírtakkal analóg mnódon állíthatjuk elő o-fluor-fenil-ecetsav-hidrazidból (op.: 139-143 °C), foszgénből és oxálsav-monometilamid-monoetilamid-monoetil-észterből kiindulva az 5-(o-fluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3- karbonsav-etil-észtert (op. 83-84 °C) és ebből az 5- (o-fluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidot, amelynek olvadáspontja: 165-166 °C, valamint m-trifluormetil-fenil-ecetsav-hidrazidból (op.: 10-104 °C), foszgénből és oxálsav-monometilamid-monoetil-észterből kiindulva a 4-metil-5-(mtrifluormetil-benzil)-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsavetil-észtert (op.: 64-65 °C) és ebből a 4-metil-5-(mtrifluormetil-benzil)-4H-í,2,4-triazoI-3-karboxami dot, melynek olvadáspontja: 167-168 °C. 7. példa Ugyancsak az 5. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő 2,6-difluor-fenil-ecetsav-hidrazidból (op.: 177-178 °C), foszgénből és oxálsav-monoetilamkl-monoetil-észterből kiindulva a 4-etil-5- (2,6-difluor-benzil)-4H-l,2,4-triazoI-3-karbonsavetÜ-észtert (op.: 120-121 °C) és ebből a 4-etil-5- (2,6-difluor-benzil)-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 222-224 °C. 8. példa Ugyancsak az 5. példában leírtakkal analóg módon, 5-(2,6-difluor-benziI)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észterből (op.: 127-128°C) kiindulva, az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: ammónia helyett metil-amin felhasználásával az N-metil-5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-tri azol-3-karboxamidot, melynek olvadáspontja 179- 180 °C, valamint ammónia helyett dimetil-amin felhasználásával az N,N-dimetil-5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H- l,2,4-triazol-3-karboxamidot, melynek olvadáspontja 124-126 °C. 9. példa az 5. példában leírtakkal analóg módon, 5-(oklór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsavetil-észterből kiindulva lehet előállítani az 5-(oklór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxami 13 dot, melynek olvadáspontja 187-187,5 °C. Az 5-(o-klór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3- karbonsav-etil-észtert például az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 14,8 g (80 mmól) o-klór-fenil-ecetsav-hidrazidot felszuszpendálunkl 230 ml diklór-metánban. Ehhez keverés közben 5 °C-on hozzácsepegtetünk 12 g (80 mmól) 2-klór-2-(N-metil-imino)-ecetsav-etil-észtert [Tetrahedron Lett. 30, 2827 (1979)], majd az elegyet 2 órán keresztül jeges hűtés közben és ezt követően egy éjjelen át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Ezután a reakcióeleget jégre öntjük, 50 ml 2 n sósavat adunk hozzá és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat két ízben vízzel mossuk. Ezután az összes savas-vizes fázist egyesítjük, szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. Ezt a három szerves fázist egyesítjük és előbb vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnéziumszulkfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml xilolban felvesszük, majd 44 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és futtatószerként etilacetátot alkalmazva szilikagélen kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk és az anyagot éterből átkristályosítjuk. ilyen módon 12,4 g 5-(o-klór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, ami az elméletire számítva 55%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja 87-88 °C. 10. példa 1,43 g (6 mmól) 5-(2,6-difluor-benzil)-3-(hidroxi-metil)-4-metil-4H-l,2,4-triazolt és 5,22 g (60 mmól) mangán-dioxidot 40 ml toluolban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk egy vízelválasztó feltéttel ellátott készülékben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, „Hyflo-n keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz ammóniával telített izopropanolt adunk 90 ml-nyi mennyiségben. Ehhez 0 °C hőmérsékleten 1,47 g (30 mmól) nátrium-cianidot és 10,44 g (120 mmól) mangándioxidot adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük és azt követően „Hyflo-n keresztül szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon tiszta 5-(2,6- difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxa midot kapunk, amelynek op.-ja 19-90 #C. Az 5-(2,6-difluor-benzil)-3-(hidroxi-metil)-4- metil-4H-l,2,4-triazolt például az 1. vagy a 4. példában leírtakkal analóg módon, 2,13 g (10 mmól) l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenil)-l-(N-metil-imino)-etán és 0,9 g (10 mmól) hidroxi-ecetsav-hidrazid reagáltatásával lehet előállítani. 11. példa Az 1-10. példában leírtakkal analóg módon még az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 5-(o-klór-benzil)-l,2,4-triazol-3-karboxamid, melynek olvadáspontja: 208-215 °C, és 5-(2,6-difluor-benzil)-l,2,4-triazol-3-karboxamid ,op.: 203-204 °C. 12. példa 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
