200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B 70,7 g (300 mól) l-eton-2-(2,6-difluor-fenil)-limino-etán-hidrokloridot kevertetés közben hozzáadunk 30,9 g (300 mmól) oxálsav-monoamid-monohidrazkl 900 mi N,N-dimetil-fonnamidoldattal elkészített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 80 °C-ra mélyítjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kapott fehér szuszpenzióhoz 20 per c alatt 10,6 g metil-amint vezetünk be. Ekkor sárgaszínű tiszta oldat keletkezik. 1 órán belül további 15,9 g metil-amiiit vezetünk az oldatba. Végül újabb 1 órán át 80 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot vízzel keverjük össze. A vizes szuszpenziót alaposan átkeverjük és a kristályokat szűrjük, majd még egyöer kevertetjük300ml vízzel. Újabb szűrés után a kristályokat kb. 500 ml forró etanolban oldjuk. Aktívszén hozzáadása után a keveréket Hyflo-n szűrjük. A szűrletet a kristályosodás megindulásáig bepároljuk (ehhez kb. 230 ml etanolt desztillálunk le normál nyomáson). Jégfürdőben való hűtés után a keletkezett színtelen kristályokat szűrjük és egy éjjelen át vákuumban szárítjuk. így 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metiWH-l,2,4-triazol-3-karboxamido t kapunk, amelynek op.-ja 189-190 °C. Az l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenil)-l-imino-etánhidroklorid pl. a következőképpen állítható elő: 153 g (1 mól) 2- (2,6-difluor-fenil) - acetonitrilt 116 ml (2 mól) etanol és 500 ml dietil-éter elegyében oldunk. Az (Adatot kb. + 5-+10 °C-ra hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten az oldatba vezetünk 73 g (2 mól) hidrogén-klorid-gázt. A reakcióelegyet 2 napon át +5 °C-on állni hagyjuk. Ezután a képződött kristályokat szűrjük és dietil-éterrel mossuk. Etanol/dietíl-éter elegyből végzett átkristályosítás után a kristályokat egy éjjelen át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. íly módon a keresett színtelen, kristályos kiindulási anyagot kapjuk, amely bomlás közben 111-113 °C-on olvad. 13. példa Tablettánként 50 mg hatóanyagot, így pl. 5-(2,6- difluor-benzä)-4-metil-4H-l^,4-triazol-3-karboxa midot tartalmazó tablettázott gyógyszerkészítményt például az alábbiak szerint lehet előállítani: Összetétel (10000 tablettához) 15 Hatóanyag 500,0 g Laktóz 500,0 g Burgonyakeméayítő 352,0 g Zselatin 8,0 g Talkum 60,0 g Magnézium-sztearát 10,0 g Szilídum-dioxid (nagy diszperzitásfokú) 20,0 g Etanol q.s. A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearátot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben osztó rovátkákkal is elláthatjuk. 16 14. példa Hatóanyagként 100 mg 5-(2,6-difluor-benzil)-4- metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat például az alábbiakban leírtak szerint lehet előállítani: Összetétel (1000 tablettához) Hatóanyagl00,00 g Laktóz 100,00 g Kukoricakeményítő 70,00 g Talkum 8,50 g Kalcium-sztearát L50 g Hidroxi-propil-metilceliulóz 236 g Sellak 0,64 g Víz q.s. Diklór-metán q.s. A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel, majd ezt a keveréket 15 g kukoricakeményítőből meleg vízzel készített csirizzel átnedvesítjük és ezt követően granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, hozzáadjuk a megmaradt kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalciumsztearátot és ezeket a granulátummal jól összekeverjük. Ezután a keverékből egyenként 280 mg súlyú tablettákat préselünk, majd a tablettákat a diklór-metánban oldott hidron-propil-metilcellulőzzal és sellakkal történő kezeié sútján lakkbevonattal látjuk el. A lakkal bevont tabletták végső sólya (tablettánként): 283 mg. 15. példa A13. és a 14. példában leírtakkal analóg módon további gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, melyek hatóanyaga valamilyen más (I) általános képletű vegyület vagy adott esetben ennek tautomerje, így például az 1-12. kiviteli példában leüt ve-, gyületek és tautomerjeik. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá adott esetben ezek tautomerjének előállítására— ahol Ph jelentése egy vagy két halogénatommal vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; alk rövidszénláncú alkilidéncsoport; Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R2 adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített karbamoilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol Rí metilcsoport, R2 N,N-dimetil-karbamoilcsoport és alk metilén-csoport, a Ph helyettesítőnek p-helyzetben klóratommal helyetesített fenil-csoporttól különbözőnek kell lennie —, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X2 nukleofúg kilépő csoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület tautomeijét és/vagy sóját egy (IP) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk víz és egy H-X2 általános képletű vegyület formális lehasadása közben, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
