200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B ban (tionil-klorid). Az oldatot egy óra hosszat 60 ®C hőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a kén-diklorid* ősid feleslegét ledesztilláljuk és a kapott maradékot frakdonáljuk. Ilyen módon 79,5 g 2,6-difluorfenil-acetil-kloridot kapunk, ami az elméletire számítva 95%-os kitermelésnek felel meg. 25 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot 90 ml diklór-metánnal hígítunk. Ehhez hűtés és keverés közben 10 ml diklór-metánban oldott 9,52 g (50 mmól) 2,6-difluor-fenil-acetil-kloridot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakdóelegy hőmérséklete ne lépje túl a 10 °C-ot. Ezután az elegyet még egy órán át M) °C-on továbbkeverjük, majd azt háromszor vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket diklór-metán—petroléter-elegyből átkristályosítjuk és így 8^7 g 2,6-difluor-fenil-ecetsav-metil-anudot kapunk, ami az elméletire számítva 92,6%-os kitermelésnek felel meg. A vegyület olvadáspontja 163-164 °C. 5,55 g (30 mmól) 2,6-difluor-fenil-ecetsav-metilamidot feloldunk 70 ml diklór-metánban, ehhez 7,4 g (39 mmól) trietil-oxónium-tetrafluoro-borátot adunk és az elegyet 25 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás utáni sorrendben hideg 2 n nátrium-karbonát-oldattal, jeges vízzel és hideg telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz éterhexán-elegyet adunk, armkor is az át nem alakult eduktum oldhatatlan marad és (gy szűréssel elkülöníthető. A szűrletet bepároljuk és golyós csőben desztillá^uk. Ilyen módon 4 g l-etoxi-2-(2,6-difIuor-fenil)-l-(N-medl-amino)-etánt kapunk, ami az elméletire számított 62,6%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület 26,4 Pa nyomás alatt 70 °C-on forr. 2. példa Az 1. példában analóg módon a 320 mg (1,5 mmól) l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenil)-l-(N-metilimino)-etán és a 155 mg (1,56 mmól) oxálsav-monoamid-monohidrazid reakcióját 5 ml N,N-dimetíl-formamid-oidószerben is megvalósíthatjuk. így ugyancsak 102 mg (27%-os kitermelés) 5-(2,6-drfluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxami dot kapunk, 186-189 °C olvadásponttal. 3. példa Az 1. és 2. példával analóg módon, l-eto»-2-(oklór-fenil)-l-(N-metil-imiiio)-etán [forráspont: 90 °C (26,4 Pa)] oxálsav-monoamid-monohidraziddal történő reagáltatásával állíthatjuk elő az 5-(o-klórbenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triaád-3-karboxamidot. A nevezett vegyület (etanolból végzett kristályosítás után) 187-187,5 °C olvadásponttal rendelkezik. 4. példa 1,85 g (14 mmól) oxálsav-monoetilamid-monohidrazid és 3 g (14 mmól) l-etoJd-2-(2,6-difluor-fenil)-l-(N-metil-imino)-etán elegyét keverés közben 45 percig 200 °C hőmérsékletű fürdővel melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet diklór-metán-11 ban oldjuk és sorrendben egyszer féltömény sósavval (egy rész tömény sósav/egy rész víz) és két alkalommal 2 n sósavval kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd aktív szénnel kezeljük és „Hyflo-n keresztül szűrjük. A szűrletet tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk és három Ízben diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat két alkalommal vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diklór-metán-éterelegyből kristályosítjuk. Az anyag etil-acetát-éterelegyből végzett átkristályosításával N-etil-5-(2,6- difluor-benzil)-4-metil-4H- l,2,4-triazol-3-karboxa midot kapunk, melynek olvadáspontja: 144-145 °C. Az oxálsav-monoetilamid-monohidrazidot például az alábbiak szerint lehet előállítani: 7,25 g (50 mmól) oxálsav-monoetilamid-monoetil-észtert feloldunk 70 ml etanolban. Ehhez hűtés és keverés közben 10 ml etanolban oldott 2£ ml (2,6 g; 52 mmól) hidrazin-hidrátot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakdóelegy hőmérséklete a 10 °C-ot ne haladja meg. Ezután a reakrióelegyet még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten továbbkeverjük és a kivált oxálsav-monoetilamid-monohidrazidot szűréssel elkülönítjük. A vegyület olvadáspontja: 161-164°C. 5. péld 10 g (36 mmól) 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil- 4H-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észtert bombacsőben 2 órán át 100 ml 4,4 n etanolos ammónia-oldattal 70 °C hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakdóelegyet térfogatának felére betöményítjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 5-(2,6-difluor-benzU)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamido t kapunk, melynek olvadáspontja: 189-191 °C. Az 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észtert például az alábbiakban leírtak szerint állíthatjuk elő: 70,4 g (0,41 mól) 2,6-difluor-fenil-ecetsavat 700 ml etanol és 35 ml tömény kénsav elegyében 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakdóelegyet bepároljuk és diklór-metánban felvesszük a maradékot. A kapott oldatot sorrendben előbb vízzel, majd 2 n nátrium-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett végzett szárítás után bepároljuk. A maradékot 560 ml etanolban oldjuk, ehhez30 ml (31 g; 0,62 mól) hidrazin-hidrátot adunk és a reakdóelegyet 4 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy lehűlése után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 56,4 g 2,6-difluor-fenil-ecetsav-hidrazidot kapunk, ami az elméletire számítva 74%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja: 177-178 °C. 18,6 g (142 mmól) oxálsav-monometilamid-monoetil-észtert nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 63 ml triklór-metánban. Ehhez 59 ml 20%-os toluolos foszgénoldatot adunk, majd 5-10 °C hőmérsékleten végzett keverés közben 9,2 ml piridint csepegtetünk hozzá. Ezt követően az eleget 2 órán át 0 °C-on továbbkeverjük, miközben a művelet második órájában nitrogént buborékoltatunk a reakdóelegyen keresztül. Mindezek után az elegyhez keve12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
