200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B zeit vagy észterezett hidroxilcsoport vagy merkaptocsoport, továbbá aminocsoport, ammóniumcsoport vagy szulfóniumcsoport lehet. Az éterezett hidroxilesoport például egy rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, illetve egy feíul-(rövidszénIáncú)-alkoxi-csoport, amely adott esetben helyettesítve is lehet, mint pl. egy adott esetben helyettesített benzil-oxi-csoport. Az észterezett hidroxilcsoport különösen egy ásványi savval vagy egy szerves szulfonsawal észterezett hidroxilcsoportot jelent, így mindenekelőtt halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. metánszulfoniloxi- vagy trifluor-metánszulfoiúl-oxi-csoport, továbbá egy cikloalkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. ciklohexánszulfonil-oxi-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, mint pl. acetoxi -csoport vagy pivaloil-oxi-csoport lehet. Az éterezett merkaptocsoport például egy rövidszénláncú alkil-tio-csoport, így metil-tio- vagy etil-tio-csoport, vagy adott esetben helyettesített fenil-tio-csoport, így fenil-tio- vagy p- toül-tio-csoport. Az észterezett merkaptocsoport meghatározás például a rövidszénláncú alkanoil-tio-csoportokat, így az acetil-tio-csoportot jelenti. Az aminocsoport vonatkozhat pl. magára az aminocsoportra, de ide tartoznak még az N-(rövidszénláncú)-alkilamino-, az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoportok, továbbá a rövidszénláncú alkilén-amino-, illetve aza-, oxa- vagy tia-(rövidszénláncú)-alkilén-amino-csoportok is, mint pl. a dimetil-aminocsoport vagy a dietil-ammo-csoport, illetve a pirrolidinocsoport, a piperidinocsoport, a morfolinocsoport vagy a tiomorfolinocsoport, végül az anilinocsoport. Az ammóniumcsoportok alatt például a fentiekben megnevezett aminocsoportoknak megfelelő tercier vagy kvaterner ammóniumcsoportokat értjük, ilyenek például a tri-(rövidszénláncú)alkil-ammónium-csoportok és a piridiniumcsoport. A szulfóniutncsoportok például di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfóniumcsoportok lehetnek, ilyen például a dimetil-szulfónium-csoport. Ami a (II) általános képletű vegyületek tautomerjeit illeti, ezekre analóg módon mindaz vonatkozik, amelyeket az előbbiekben az (I) általános képletű vegjiiletek vagy tautomerjeik sói, valamint a (IT) általános képletű vegyületek sói, különösen a savaddíciós sók. A (II) és (II’) általános képletű vegyületek reakciója egyetlen eljárási lépésben a kívánt (I) általános képletű végtermékekhez vezet, mimellett az ennek során végbemenő gyűrűzárási reakcióban 1-1 molekula (II) és (II’) általános képletű vegyületre vonatkoztatva formálisan összesen 1 molekula víz és 1 molekula H-X2 válik szabaddá. Az átalakítást a szokásos módon végezzük. Ez történhet például kb. 40-kb. 200 °C hőmérsékletre történő melegítéssel és/vagy valamilyen bázissal végzett reagáltatással az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, ahol X2 adott esetben ásványi savval vagy szerves szulfonsawgal észterezett hidroxilcsoport, illetve savas kezeléssel, ha a (II) általános képletű vegyületben X2 adott esetben éte5 rezett hidroxilcsoportot vagy merkaptocsoportot jelent, szükség esetén közömbös oldószerben, hígítóban vagy ezek elegyében és/vagy közömbös gáz-, pl. nitrogén-atmoszférában. Savas reagensként a savas kezeléshez például a következők jönnek tekintetbe: ásványi savak vagy ezek anhidridjei, illetve savanyú sói, mint pl. a hidrogén-halogenidek, a kénsav, az alkálifém-hidrogén-szulfátok, a foszforsav, a polifoszforsavak, a foszfor-pentaoxid, a foszfor-triklorid, a foszfortriklorid-oxid (foszforoxiklorid) vagy a foszfor-tribromid; szerves szulfonsavak, mint pl. a p-toluolszulfonsav; szerves karbonsavak vagy anhidridjeik, illetve halogenidjeik, így a rövidszénláncú alkánsavak vagy anhidridjeik, illetve halogenidjeik, mint pl. az ecetsav, az ecetsavanhidrid vagy az acetil-klorid; pufferezett savoldatok, mint pl. a foszfát- vagy acetátpufferek; valamint a nitrogénbázisok hidrogénhalogenidjei, mint pl. az ammónium-klorid vagy a piridinium-klorid. Bázisos reagensként a bázissal való kezeléshez például az alkálifém- vagy az alkáliföldfém-hidroxidokat, -hidrideket, -amidokat, -(rövidszénláncú)alkanolátokat, -karbonátokat, -di-(rövidszénláncú)-alkil-amidokat vagy -(rövidszénláncú)-alkilszÚil-amidokat, továbbá a rövidszénláncú alkilaminokat, a bázisos heterociklusos aminokat említjük meg. Ezek közül név szerint az alábbiakat emeljük ki: nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátriumamid, nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, kálium-terc-butanolát, kálium-karbonát, lítium-diizopropil-amid, kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amid, kalcium-hidroxid, kalcium-hidrid, dietil-amin, trietil-amin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), valamint 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én (DBU). Inert oldószerként vagy hígítószerként például a halogén-(rövidszénláncú)-alkánokat, a gyűrűs étereket, az aromás szénhidrogéneket, az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkánsav-ami dókat, a foszforsav-(rövidszénláncú)-alkil-amidokat, a di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfoxidokat és a ciklikus aminokat nevezzük meg, de különösen az alkoholátokkal végzett reakciónál a használt alkoholátnak megfelelő alkohol is alkalmas oldószer. Név szerint kiemeljük a diklór-metánt, a triklórmetánt, a tetraklór-metánt, a tetrahidrofuránt, a dioxánt, a benzolt, a toluolt, a xilolt, az N,N-dimetil-formamidot, a hexametil-foszforsav-triamidot, a dimetil-szulfoxidot vagy az N-metil-morfolint, illetőleg az alkoholok közül pl. a metanolt, az etanolt és a terc-butanolt. A (II) általános képletű vegyületeket, ahol X2 nukleofúg kilépő csoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-csoport, például úgy kapjuk meg, ha egy Ph-alk-CONHRi (Ila) általános képletű fenil-alkánsav-amidot valamilyen megfelelő rövidszénláncú alkilezőszerrel, előnyösen egy tri(rövidszénláncú)-alkil-oxóniumtetrafluoro-boráttal, (gy trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal reagáltatjuk például diklór-metánban, vagy pedig egy pH- alk-CN (Ilb) általános képletű nitrüt reagáltatunk száraz sósavgáz jelenlétében valamilyen alkohollal és a kapott iminium-hidrokloridot adott esetben szabad bázissá alakítjuk át egy gyenge bázissal, így 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
