200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett kezeléssel. A (11’) általános képletű vegyületek ismertek, illetve az ismert módszerekkel analóg eljárással előállíthatók. A b) eljárás szerinti, adott esetben N-mono- vagy N,N-di-(rövkÍszénláncú)-alkil-karbamoilcsoporttá átalakótható R2’ csoportok R2 helyettesítővé aminolható R2’ csoportok, előnyösen R2’ rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, mint metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoportok. A (III) általános képletű vegyületek tautomeijeire nézve helytálló mindaz, amit az előbbiekben az (I) általános képletű vegyületek tautomeijeivel kapcsolatban elmondtunk. Ezek a vegyületek a b) és c) eljárás kiindulási anyagaiként szolgálnak. A fentiekben megnevezett R2’ csoportot a szokásos módszerekkel alakítjuk át karbamoilcsoporttá, illetve adott esetben a megadott módon helyettesített karbamoilcsoporttá, például ammonolízis vagy aminolízis /azaz ammóniával, illetve valamilyen mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-aminnal végzett reakció/ tkján. Ennek során szükség esetén valamilyen kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, előnyösen egy inert oldószerben. Az említett kondenzálószer például valamilyen bázisos kondenzálószer, mindenekelőtt ammónia, illetve az aminolízisnél alkalmazott amin feleslege lebet, továbbá valamilyen terrier szerves nitrogénbázist, így egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-amint, mint pl. trietil-amint, vagy pedig egy terrier heteroaromás nitrogénbázist, így pl. piridint is használhatunk Inert oldószerként például igen alkalmas a toluol, továbbá az etanol. A b) eljárás kiindulási anygait a (ül) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy (ma) általános képletű vegyületeket — amelyekben R2’ jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport és Zi egy X2 nukleofúg kilépő csoport, előnyösen halogénatom, íjgy klóratom- és (Illb) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, előnyösen pl. hűtés mellett, pl. a kb. -20-kb. +15 ®C hőmérséklet-tartományban (különösen a kb. -5-kb. +10 °C tartományban) végezve az eljárást, közömbös oldószerben, bázisos szer jelenlétében és/vagy egy közömbös gáz-, pL nitrogén-atmoszférában. A (ma) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő, pL oly módon, hogy oxálsav-monoalkilészter-monoamidokaí halogénező szerekkel, pl. foszgénnel vagy foszfor-tribromiddal reagáltatunk. A (III) általános képletű primer alkoholok (R2’ = hidroxi-metil-csoport) (I) általános képletű vegyületekké való alakítását, a c) eljárás szerint a szokásos reakciókörülmények között és az ilyen célokra szokásosan használt oxidációs rendszerek és aminálószerek alkalmazásával valósítjuk meg. Ilyen oxidációs rendszerek például: a dimetil-szulfoxid/oxalkil-klorid-rendszer, a króm-trioxid, a nátrium-dikromát/víz rendszer, a piridinium-klorokromát, a káliumpermanganát, a mangán-dioxid, a bizmut-trioxid, a nikkel-peroxid, a cerammónium-nitrát, az ólom-tetraacetát/piridin rendszer vagy az N- klór-szukcinimid. Alkalmazhatunk oxigént is például valamilyen alkalmas katalizátor, így fém-oxidok, mint pl. alumínium-oxid, szilírium-dioxid vagy 7 vas(III)-oxid jelenlétében. A kívánt átalakítás dehidrogénező katalizátorokkal, így réz-oxiddal vagy réz-kromittal is megvalósítható. Amennyiben oxidálószerként nikkel-peroxidot vagy mangán-dioxidot használunk, úgy nem kell az először képződő aldehidet (III., R2’ = -CHO) izolálni, hanem az in situ, pl. NaCN jelenlétében tovább lehet alakítani ammóniával vagy a megfelelő N-mono- vagy N,N- di-rövidszénláncú alkil-aminnal. Ennek során pl. izopropanolt alkalmazunk oldószerként és hűtés mellett dolgozunk, pl. a kb. -20- kb. +10 °C, különösen a kb. -5-kb. + 5 °C hőmérséklet-tartományban. A c) eljárás kiindulási anyagait pl. úgy állíthatjuk elő, hogy (H) álalános képletfi vegyületeket hidroxi-ecetsav-hidraziddal reagáltatunk. Ennek során az a) eljárással kapcsolatban leírtakkal analóg körülményeket alkalmazunk. A fenti eljárások bármelyikével kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rí jelentése rövidszénláncú alkil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületeket hidrátjaik alakjában is megkaphatjuk, így például a szilárd alakban levő vegyületek kristályosításánál használt oldószert is megköthetik. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületek — a kiindulási anyagok megválasztásától és a munkamódszertől függően — egyik lehetséges izomeijük vagy izomerekből álló elegy alakjában is lehetnek. A szóban forgó vegyületeket emellett a molekula szimmetriájától — így például a kiralitáscentrumok, mint pL az aszimmetriás szénatomok számától, valamint abszolút és relatív konfigurációjától — függően tiszta izomerek, mint pl. tiszta enantiomerek és/vagy tiszta diasztereomerek, így tiszta cisz/transz-izomerek alakjában kaphatjuk meg. A vegyületek ennek megfelelően izomerelegyek, például enantiomerelegyek, így racemátok, diasztereomer-elegyek vagy racemátelegyek alakjában lehetnek. A kapott diasztereomer-elegyeket és racemátelegyeket az összetevőik fizikai tulajdonságaiban megmutatkozó különbségek alapján szét lehet választani komponenseikre. Ezt a szétválasztást a fizikai elválasztásra szokásosan használt módszerekkel, így például desztillálással, frakcionált kristályosítással és/vagy kromatografálással végezzük. A kapott enantiomerelegyeket, mint pl. a racemátokat ismert módszerekkel enantiomerekké bonthatjuk szét. Ilyen módszer például az optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítás, a királis adszorbenseken végzett kromatografálás, alkalmazhatunk megfeleld mikroorganizmusokat vagy specifikus immobilizált enzimekkel való hasítást végzünk. Lehetséges a szétválasztás zárványvegyületek képzése útján, melynek során olyan királis koronaétereket használunk, amelyik csak az egyik enantiomert zárja magába komplex formában. Még további módszer, hogy egy racemátból diasztereomer sókat képezünk, így például egy bázisos karakterű végterméket valamilyen optikailag aktív savval, így egy optikailag aktív karbonsavval, mint pl. borkősavval vagy almasawal, illetve valamilyen optika8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
