200755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholszármazékok előállítására asszimetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületek alkalmazásával
HU 200755 B - így titán-tetrakloridot, bór-trifluorid-éterátot, alumínium-kloridot —, karbonsavakat — például ecetsavat, klór-ecetsavat, propionsavat —, vagy ásványi savakat — például sósavat, kénsavat, foszforsavat — használhatunk. A fenti savak moláris aránya a ketonszármazékhoz viszonyítva általában 0,01:1-1:1 között változhat, előnyösen 0,01:1-0,5:1; az amino-alkohol 1 móljára vonatkoztatva 2,5-50 mól% lehet. Miután a redukciót a fenti módon kiviteleztük, a reakcióelegyhez általában egy ásványi sav—például sósav vagy kénsav — vizes oldatát adjuk, a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk. A fenti eljárással magas hozammal állíthatjuk elő a (111) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékot. A termék optikai tisztaságát vagy a termék optikai forgatóképességének mérésével határozzuk meg, vagy optikailag aktív töltetű oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással közvetlenül mérjük az enantiomerek arányát. Az eljárásban használt optikailag aktív aminoalkohol — a szférikus konfiguráció megváltozása nélkül — könnyen visszanyerhető, ha a reakcióelegyből nyert vizes fázishoz vizes lúgoldatot adunk, majd szerves oldószerrel extraháljuk. A visszanyert optikailag aktív amino-alkoholt újra felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 0,338g (+)-norefedrin-hidrogén-kloridot nitrogénatmoszférában 6 ml deuterokloroformban szuszpendálunk, majd -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,0681 g nátrium-bór-hidridet 1 ml dimetilformamidban. Az elegy hőmérsékletét 2 óra alatt - 30 °C-ról szobahőmérsékletre emelve, 87 ml hidrogéngáz fejlődése közben a találmány szerinti redukálószer oldatát kapjuk. A kapott oldat 1JB magmágneses rezonancia spektruma (standard, BF3,OEt2) -20,95 ppm és +7,21 ppm. Az oldatot ezután 6 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az elválasztást n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. 0,112 g kristályos anyagot kapunk. laB magmágneses rezonancia spektrum (standard, BF3.0Et2): -20,5 ppm. Olvadáspont: 93-95 °C (bomlás közben). A fenti kristályos anyag röntgen-diffrakciós vizsgálat szerint az (1) képletű bór-hidrid-származékkal azonos. [u]d= +49,7°(c= 1,0, tetrahidrofurán). 2. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de dimetil-formamid helyett deutero(dimetil-formamid)ot használva az alábbi fizikai tulajdonságokkal rendelkező találmány szerinti vegyület oldatához jutunk: *H magmágneses rezonancia spektrum [CDCI3- DMF-d7, 6(ppm)]: 0,97 (d), 1,04 (d), 2,75-3,15 (m), 5 3,1-3,5 (széles), 4,2-4,7 (széles), 5,18 (d), 7,31 (s). 3. és 4. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (+)-norefedrin-hidrogén-klorid helyett ( + )- l-(2,5-dimetil-fenil)-2-amino- 1-propanol-hidrogén-kloridot, illetve (-)-l-a-naftil-2- amino-l-propanol-hidrogén-kloridot használunk. A találmány szerinti redukálószer oldatának fizikai tulajdonságai az 1. táblázatban láthatók. 1. táblázat 6 Példa ^B NMR spektrum száma [5(ppm)] 3. -20,6, +6,5 4. -20,2, +6,4 5. példa 0^272 g (1,8 mmól) (+)-norefedrin 4 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát nirtogénatmoszférában -78 °C-on 1,8 ml (0,9 mmól) 0,5 mól/l-es diborántetrahidrofurán-oldat és 2 ml 1,2-diklór-etán elegyébe csepegtetjük, majd a kapott elegy hőmérsékletét közel 2 óra alatt -78 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. A kapott oldat J1B magmágneses rezonancia spektruma: -20,7 ppm és + 7,7 ppm. 6. példa 0,338 g (1,8 mmól) (+)-norefedrin-hidrogénkloridot nitrogénatmoszférában 5 ml 1,2-diklóretánban szuszpendálunk, majd -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,0681 g (1,8 mmól) nátrium-bór-Údridet 1 ml dimetil-formamidban oldva. A kapott szuszpenzió hőmérsékletét -30 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük közel 2 óra alatt, eközben 87 ml hidrogéngáz fejlődik. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 0,39 g (1,2 mmól) (E)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén-3-on (E/Z= 99,9/0,1) 4 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk, majd az elegyet 23 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 6 ml 2 mól/l-es hidrogén-klorid-oldatot, és 2 órán át tovább keverjük az elegyet. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 2 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. Csökkentett nyomáson végzett koncentrálás után 0,39 g (-)-(E)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén -3-olt kapunk, nyers kristályos formában. Gáz-kromatográfiás elemzés alapján megállapítottuk, hogy a konverzió 96,4%, és a termék összetétele az alábbi: (E)-izomer alkohol 98,3% (Z)-izomer alkohol 1,7% (a (Z)-izomer úgy keletkezik, hogy a ketonszármazék (Z)-formává izomerizálódik, majd a ketoncsoport redukálódik); [a]D = -19,93° (c=1,0, kloroform). Optikailag aktív töltetű oszlopon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (-)-izomer 85,1%/; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
