200755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholszármazékok előállítására asszimetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületek alkalmazásával
HU 200755 B telítetlen ketonok redukálására használják. A fenti eljárások ismeretében a (ül) általános képletű optikailag aktív alkoholok előállítása céljából a (II) általános képletű ketonok aszimmetnás redukálását tanulmányozva azt tapasztaltuk, hogy a redukálást olyan aszhnmetriásan módosított bórhidrid-vegyülettel végezzük, melyet egy (I) általános képletű optikailag aktív amino-alkohol vagy annak sója, és egy bór-hidrid-származék reagáltatásával állítottunk elő — továbbiakban találmány szerinti redukálószernek nevezzük —, a (II) általános képletű keton karbonilcsoportjának szelektív redukálásával a kívánt optikailag aktív alkoholszármazékot biztonságosan és jó hozammal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbiakban ismertetjük. A találmány szerinti redukálószer előállítására használt (I) általános képletű, optikailag aktív amino-alkohol képletében Rj 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy naftilcsoportot jelenthet. R2 jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil- vagy dklohenl-oxi-karbonil-csoport lehet. R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet. Még közelebbről, (I) általános képletű optikailag aktív amino-alkohoíként norefedrint, norpszeudoefedrint, treonin-észtert, 1,2- difenil-2-amino-l-etanolt, l-(23-dimetil-fenil)-2- amino-l-propanolt vagy l-a-naftil-2-amino-l-propanolt használhatunk. A fenti optikailag aktív amino-alkoholokat például Kaim M. J. [J. Org. Chem. 25,1929-37 (I960)]; Hartung W. H. és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 52, 3317-22 (1930)]; Hartung, W. H. és munkatársai [J. Am. Chem. Soc 52, 2262-6 (1929)]; és Kloetzel M. C. és munkatársai [J. Am. Chem. 11,390-4 (1946)] állíthatjuk elő. A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. A találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint állíthatjuk elő a redukálószert. Abban az esetben ha bór-hidrid típusú vegyületként alkálifém-bór-hidridet használunk, az (I) általános képletű optikailag aktív amino-alkohol valamely savval képzett sóját reagáltatjuk a fém-bórhidriddel oldószeres közegben. Ha bór-hidrid-vegyületként egy boránt használunk, az optikailag aktív (I) álalános képletű alkoholt közvetlenül reagáltatjuk a boránnal, oldószeres közegben. Az optikailag aktív amino-alkohol fent említett savaddídós sója például egy ásványi savval—így sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval —, szerves karbonsavval — például ecetsavval —, szerves szulfonsawal — például p-toluolszulfonsawal — vagy egyéb hasonló savval képzett só lehet. A fenti sót vagy mint olyant visszük a reakdóelegybe, vagy in situ állítjuk elő az amino-alkoholból és a megfelelő savból a redukálószer előállítására szolgáló reakdóelegyben. A fent említett alkálifém-bór-hidrid nátriumbór-hidrid, kálium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid lehet. Általában a találmány szerinti eljárásban nátrium-bór-hidriddel megfelelő eredmény érhető el. Bóránként diboránt vagy borán-tetrahidrofuránkomplexet használhatunk. 3 A találmány szerinti redukálószer előállítására a bőr-hidrid típusú vegyület moláris aránya az optikailag aktív amino- alkoholhoz viszonyítva alkálifém-bór-hidrid esetén 0,6:1-1,3:1, előnyösen 0,7:1- 13:1, még előnyösebben 1:1, a bértartalomra számítva; borán esetén a mólarány 03:1-13:1, előnyösen 1:1. A használt oldószer nem kritikus, bármely, a reakció szempontjából inert oldószert használhatunk. Többek között adott esetben halogénezett aromás szénhidrogénben—például benzolban, toluolban, silóiban, klór-benzolban —, halogénezett alifás szénhidrogénben — például metilén-kloridban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban, szén-tetrakloridban —, vagy a fenti oldószerek elegyében dolgozhatunk. Alkálifém-bór-hidrid alkalmazása esetén annak oldására aprotikus oldószert, például dimetil-szulfoxidot, etilénglikol-dimetil-étert, dimetil-formamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidinont vagy egyéb hasonoó oldószert használhatunk a fenti oldószerekkel kombinációban. A reakcióhőmérséklet általában -78 és 60 °C között változhat, előnyösen -40 °Cés60°C között lehet. A reakciót általában inert gázatmoszférában, például nitrogénben, argonban vagy egyéb hasonló gázban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított redukálószereket a redukció során vagy a reakcióé légyből elválasztva használjuk, vagy—általában — magát a reakcióelegyet használjuk fel a redukálás céljára. Az optikailag aktív alkoholszármazék előállítását a találmány szerinti redukálószerrel végzett redukcióval, a (II) általános képletű ketonokból az alábbiak szerint végezzük. A redukálás céljára általában 1 mól találmány szerinti eljárással előállított redukálószert használunk (amino-alkoholra vonatkoztatva) 03-13 mól (II) általános képletű ketonszármazék redukálására. A redukció általában 1-2 mól redukálószerrel megfelelően végbemegy. A redukciós reakciót bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben lefolytathatjuk. Rendszerint szerves oldószereket, például adott esetben halogénezett aromás szénhidrogéneket — így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt —, halogénezett alifás szénhidrogéneket — például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot —, étereket—például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert —, vagy a fenti oldószerek elegyét használjuk a redukciós reakcióban. A találmány szerinti redukálószer előállítására használt oldószert is használhatjuk, önmagában, vagy a fenti oldószerekkel kombinálva. A reakciót általában a fentebb említett inert gázatmoszférában játszatjuk le. A hőmérséklet általában -30 °C és 60 °C között változhat, ipari megvalósítás során általában - 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A fenti redukálás adott esetben sav jelenlétében is végrehajtható abban az esetben, ha a találmány szerinti redukálószer előállítását nátrium-bór-hidriddel végeztük. A (II) általános képletű keton (E)- és (Z) formája közötti izomerizáció ezesetben gátolt, miáltal a (III) általános képletű optikailag aktív alkohol hozama növelhető. Savként például Lewis-féle savat -4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
