200755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholszármazékok előállítására asszimetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületek alkalmazásával
HU 200755 B Az A. és B kísérleti példákkal bizonyítjuk, hogy ha borán-komplex redukálószereket különböző ketonok redukálására használunk, a reakciótermék előre nem látható módon, erősen függ a boránkomlex kialakításában használt amin-komponenstől és a kiindulási keton szerkezetétől is. Teljesen eltérő a redukció lefolyása például borán-dimetilamin redukálószert használva egyszerű ketonok (Chemical Abstract 54, 16371 f) és a,b-telítetlen ketonok (Comprehensive Organic Chemistry, 731. oldal, 26. reakcióvázlat) esetén, mint a találmány szerinti eljárásban használt a,b-telítetlen ketonok redukálása esetén (A. kísérleti példa). Borán-trietil-amint használva pedig egyáltalán nem játszódik le a redukció (B. kísérleti példa). Az a felismerés tehát, hogy ha az alkálifém-bór-hidridet vagy boránt egy (I) általános képletű b-amino-alkohollal alakítjuk komplex redukálószerré, a redukció terméke a kívánt telítetlen, optikailag aktív alkohol lesz, egyáltalán nem kézenfekvő a szakirodalom ismeretében. A 99575/1982. és 106.669/1982. számon közrebocsátott japán szabadalmi leírásokban és a 4.435.203. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a találmány szerinti eljárásban is használt a,b-telítetlen ketonok redukálását ismertetik, de a redukálószer lítium-alumínium-hidriddel készült komplex, amelynek amino-alkohol-komponense tercier amin (előnyösen N-metil-efedrin). Az E. kísérleti példa szerint, ha az N-metil-efedrint nem lítium-alumínium-hidrid, hanem nátriumbór-hidrid módosítására használjuk, a konverzió igen alacsony (5%), és emellett a kabonilcsoport redukciója helyett inkább a szén-szén kettőskötés redukciója megy végbe, és a reakció termékeként 65% telített keton keletkezik, míg a kívánt telítetlen alkohol mennyisége csak 35%. Ugyanakkor, ha a módosításra a találmány szerinti amino-alkoholt használjuk (C. és D. kísérleti példa), azonos körülmények között a kívánt termék nagy szelektivitással keletkezik (15. táblázat). F. kísérleti példa 0,338 g (1,8 mmól) (+ )-norefedrin-hidrogénkloridot nitrogénatmoszférában 5 ml 1,2-diklóretánban szuszpendálunk. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 0,0681 g (1,8 mmól) nátriumbór-hidrid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A szuszpenzió hőmérsékletét -30 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük, ezalatt 87 ml hidrogéngáz fejlődik. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,39 g (1,2 mmól) (E)-(l,2,4-triazoI-lil)-4,4-dimetil-l-penten-3-on (E/Z=98,3/1,7) 4 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát. A szuszpenziót ezután 24 órán keresztül keverve reagáltatjuk a szubsztrátot a redukálószerrel. Ezután hozzáadunk 6 ml 10 tömeg%-os vizes sósavoldatot, és a kapott elegyet 2 órán keresztül továbbkeveijük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradék gázkromatográfiás analízise szerint a konverzió 96,9%, a termék összetétele: (E)-izomer alkohol: 96,7%, (Z)-izomer alkohol: 3,3%. 33 Optikailag aktív töltetű oszlopon végzett nagynyomású gázkromatográfiás elemzés szerint a keletkezett (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (-)-izomer 85,2%, (+)-izomer 14,8%. Optikai hozam: 70,4%. G. kísérleti példa 0,460 g (1,8 mmól) (S)-2-amino-l,l-difenil-3- metil-bután-l-ol 5 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát nitrogénatmoszférában -78 °C-on cseppenként hozzáadjuk 2,1 ml (1,8 mmól) 0,8 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános boránoldat és 3 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez és a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 2 óra alatt -78 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 039 g (1,2 mmól) (E)-l-(2,4-diklór-fenil)-4,4-dimetil-2- (l,2,4-triazol-l-il)-penten-3-on (E/Z=99,9/0,1) 4 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, és az elegyet 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 6 ml 2 n sósavoldatot adunk, az (S)-2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-l-ol-hidrogén-kloridot szűréssel eltávolítjuk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. (+ )-(E)-l(2,4-diklór-fenil)-4,4-dimetil-2-(l,2,4-triazol-l-il)l-penten-3-ol nyersterméket kapunk. A konvewrzió 94,1%, és a termék összetétele: (E)-izomer alkohol: 97,5%, telített alkohol: 0,8%, (Z)-izomer alkohol: 1,7%. Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: ( + )-izomer 70,3%, (-)-izomer 29,7%. Optikai hozam: 40,6%. A G. kísérleti példából látható, hogy ha a bórhidrid-típusú redukálószer ligandumaként 2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-l-olt használunk [J. Chem. Soc. Chem. Comm. 469 (1983)], a kívánt termék optikai hozama 40,6%. Ezzel szemben, ha a redukálást a találmány szerinti bór-hidrid-típusú, ligandumként norefedrint tartalmazó redukálószerrel végezzük, a kívánt termék optikai hozama 70,4% (F. kísérleti példa), vagyis az optikai hozam 1,7-szerese az ismert redukálószerrel kapott optikai hozamnak. H. kísérleti példa 0,18 g (4,7 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 10 ml dietil-éter elegyéhez szobahőmérsékleten 0,84 g (4,7 mmól) ( + )-N-metil-efedrin 10 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyhez ezután 30 perc alatt, cseppenként, jeges hűtés közben hozzáadjuk 1 g (9,4 mmól) N-metil-anilin 10 ml dietiléterrel készült oldatát. A beadagolás befejeztével a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük. Az elegyet -15 °C-ra hűtjük. 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1 g (3,1 mmól) (E)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dhnetil-l-penten -3-on (E/Z = 99,9/0,1) 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. A kapott elegyet -15 °C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 100 ml 1 n sósavoldatba öntjük. A kapott elegyet 100 ml dietil-éterrel extrahál34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
