200755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholszármazékok előállítására asszimetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületek alkalmazásával
HU 200755 B mer) alakítjuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük, a vizsgálat szerint a termék optikai tisztasága 62,6%. Az átkristályosításnál kapott szűrletet csökkentett nyomáson koncentrálva 20,28 g (-)-eritro-2- amino-l-(2-metoxi-fenil)-l-(propanol-D-(-)-pantoinsav-sót kapunk [íC]d = +1,29° (c=1,0, víz). A terméket izopropanolból átkristályosítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, 3,76 g kálium-hidroxid 47 ml vízzel készült oldatával megbontjuk és kloroformmal extraháljuk. 6,79 g (-)-eritro-2-amino-l-(2-metoxi-fenil)-l-propanolt kapunk. A fenti amino-alkoholt cukorszármazékává (diasztereomer) alakítjuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük. A termék optikai tisztasága 44,6%. A fenti amino-alkoholt dietil-éter-kloroform elegyben oldjuk és az oldaton hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk keresztül, (-)-eritro-2-amino-(2- metoxi-fenil)-l-(propanol-hidrogén-kloridot kapunk, melyet etanolból háromszor átkristályosítunk. A szűrletből 1,75 g (-)-eritro-2-amino-l-(2- metoxi-fenil)-l-propanol-hidrogén-klorid-sót nyerünk ki, [cjCJd = -37,7° (c = 1,0, víz). A termék optikai tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 98,0%. 3. kísérteti példa 20,5 g (0,0918 mól) ( i )-eritro-2-amino-l-(2,5- dietoxi-fenü)-l-propanol (eritro/treo = 98,4/1,6) 40 ml metanollal készült forró oldatát 13,78 g (0,0918 mól) L-( + )-borkősav 50 ml metanollal készült, forró oldatához adva kristályos anyag válik ki. A kristályokat 140 ml metanol hozzáadása után az oldatban újra feloldjuk, majd az oldatot hűlni hagyjuk és a kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 12,43 g kristályos anyagot kapunk, [a]o = + 28,0° (c=l,0, víz). A kristályos anyagot 150 ml metanolból átkristályosítva 7,44 g (+)-eritro-2- amino-l-82,5-dietoxi-fenil)-l-propanol-L-( + )-bor kősav-sót kapunk, [^]d = + 31,8° (c = 1,0, víz). A fenti sót 10 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. 4,75 g (+)-eritro-2-amino-l-(2,5-dietoxi-fenil)-l-propanolt kapunk (eritro/treo = 100,0). A terméket dietü-éterben oldjuk és az oldaton hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül. 5,40 g (+ )-eritro-2-amino-l-(2,5-dietoxi-fenil)-l-propanol-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 136,5-138,5 °C, [cC]d = + 29,1° (c=1,0, víz). A termék optikai tisztasága 99,0%, vagy még annál is nagyobb, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghátározva. 4. kísérleti példa 11,19 g ( i )-eritro-2-amino-l-(2-etoxi-feml)-lpropanol (eritro-forma tartalma Ő 99%) 15 ml metanollal készült meleg oldatát 8,60 g L-(+)-borkősav 20 ml metanollal készült meleg oldatához adjuk, és a kapott oldatot hűlni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, így 10,44 g (-)-eritro-2-amino-l(2-etoxi-fenil)-l-propanol-L-( + )-borkősav-sót kapunk, [<*]d = + 6/3° (c = 1,0, víz). A fenti sót metanolból átkristályosítva 4,50 g kristályos anyagot kapunk, [-cJd= -16,4° (c = l,0, CHCb). A fenti 29 amino-alkoholt cukorszármazékká alakítva és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezve azt találtuk, hogy a termék optikai tisztasága 63,2%. A fenti amino-alkoholt dietil-éter-kloroform elegyben oldjuk és hidrogén-klorid gázt vezetünk át az oldaton. 31,8 g (-)-eritro-2-amino-l-(2-etoxi-fenil)-l-propanol-hidrogén-kloridot kapunk. A fenti sót izopropanolból négyszer átkristályosítva 1,02 g kristályos terméket kapunk, [<£]d = -43,6° (c = 1,0, víz). A kristályos termék optikai tisztasága 97,8%. 5. kísérleti példa 4,56 g (0,0263 mól) N-acetil-L-leucin és 1,11 g (0,0263 mól) 95 t%-os nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát 12,17g (0,0525 mól) (± )-eritro-2-amino-(2-metoxi-5-metil-fenil)-l-propanol-hidrogén-klorid (eritro-forma koncentrációja ó 99%) 115 ml vízzel készült oldatához adva kristálykiválást tapasztalunk. A kristályokat 500 ml víz hozzáadásával újra feloldjuk, majd az oldatot hűlni hagyjuk és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. 3,63 g (-)-eritro-2-amino-l-(2-metoxi-5-metil-fenil)-l-propanol- N-acetil-L-leucin-sót kapunk, [/.]d= -29,2° (c=1,0, víz). A fenti sót 10 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontva és kloroformmal extrahálva 1,94 g (-)-eritro-2-amino-l-(2-metoxi-5-metil-fenil)-lpropanolt kapunk, [o<]d = -22,1° (c=1,1, CHCb). A fenti terméket dietil-éterben oldjuk és az oldaton hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül. 2,13 g (-)-eritro-2-amino-l-(2-metoxi-5-metil-fenil)-lpropanol-hidrogén-kloridot kapunk. A fenti sót izopropanolból átkristályosítva 1,65 g kristályos terméket nyerünk, Md= -22,2° (c=l,0, víz). A termék optikai tisztaságát cukorszármazéka formájában meghatározva nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással 97,8%-nak találtuk. 6. kísérleti példa 31 g (0,114 mól) 2-amino-1-(2^-dietoxi-fenil)-lpropanon-hidrogén-kloridot 450 ml vízben oldunk, és 3-7 °C-on hozzáadunk 2,5 g (0,0568 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 2 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd koncentrált hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és kloroformmal mossuk. A vizes fázist 25 t%-os vizes nátriumhidroxide-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. 24,1 g (± )-eritro-2-amino-l-(2,5-dietoxi-fenil)-l-propanolt kapunk, eritro/treo =93,6/6,4. A terméket toluolból átkristályosítva 21,0 g kristályos anyagot kapunk (eritro/treo =98,4/1,6), olvadáspontja 108-109 °C. NMR-spektrum (CDCI3) ó*(ppm): 0,99 (d, 3H), 1,37 (t, 6H), 1,4-2,2 (széles 2H), 3,24 (m, H), 3,98 (q, 4H), 4,72 (d, H), 6,74 (2H), 6,96 (H). 7. kísérleti példa 20 g (0,0938 mól) 2-amino-l-(2-etoxi-fenil)-lpropanon-hidrogén-klorídot 300 ml vízben oldunk, és 5-8 °C-on hozzáadunk 1,77 g (0,0468 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet koncentrált hidrogén-klorid-oldattal megsa-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
