200755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkoholszármazékok előállítására asszimetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületek alkalmazásával
HU 200755 B A találmány tárgya eljárás új aszimmetriásan módosított bór-hidrid típusú redukálószerek felhasználásával optikailag aktív alkoholszármazékok előállítására. Az aszimmetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű, optikailag aktív amino-alkoholt — a képletben * jelentése aszimmetriás szénatom, Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, naftilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, R.2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy ciklohexü-oxi-karbonil-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — vagy annak savaddíciós sóját egy bór-hidrid vegyülettel reagáltatunk. A fenti vegyídeteket a (III) általános képletű optikailag aktív alkoholok előállítására használjuk. A (ül) általános képletben R4 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, vagy egy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és a * aszimmetriás szénatomot jelöl. A (Hl) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (n) általános képletű ketont — a képletben R4 jelentése a fenti — egy fenti eljárással előállított, aszimmetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyülettel aszimmetriásan redukálunk. A fenti (in) általános képletű alkoholszármazékok, azaz az azol-típusú aß-telítetlen alkoholszármazékok fungidd, növényi növekedésszabályozó és herbicid szerek hatóanyagaként! alkalmazása ismert. A fenti származékok közül például az l-(2,4- diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pen tén-3-ol, az l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)- 4,4-dimetil-l-pentén-3-ol vagy az l-ciklohexil-2- (l,2,4-triazol-l-il)-l,4-dimetil-l-pentén-3-ol a 124771/1980., 25105/1981. és 111477/1980. számú japán közzétételi iratokból ismert. Az is ismeretes, hogy az optikai izomerek biológiai aktivitása között jelentős eltérés van. A fenti l-(2,4-diklór-fenil)-2- (l,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-pentén-3-ol és l-(4- klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén-3-ol (-)-izomerje például erős fungidd hatással rendelkezik, míg a (+)-izomereknek növényi növekedésszabályozó és herbidd hatása a jelentős, a 99575/1982. és 106669/1982. számú japán közzétételi iratokban foglaltak szerint. A fenti okok miatt volt szükség olyan eljárás kifejlesztésére, amellyel az egyes optikai izomerek szelektíven, ipari méretekben is megfelelő hatékonysággal állíthatók elő, a felhasználási szándéknak megfelelően. A ketonszármazékok karbonilcsoportjának alkoholos hidroxilcsoporttá redukálására számos redukálószert ismerünk, többek között a lítium-alumínium-hidridet és a nátrium-bór-hidridet. A fenti redukálószerekkel előállított redukált termék optikailag inaktív, azaz racém vegyidet lesz. Ha a fenti redukálószereket telítetlen ketonszármazékok, például aß -telítetlen konjugált ketonok redukálá1 sára használjuk—ilyenek például a találmány szerinti eljárásban használt (II) általános képletű telítetlen ketonok —, a karbonilcsoport mellett a telítetlen kötés redukciója is könnyen végbemegy, továbbá fennáll a lehetősége a telítetlen kötéssel kapcsolatos szférikus konfiguráció izomerizálódásának. Optikailag aktív alkoholok előállítására aszimmetriás redukdó útján az alábbi eljárások ismertek, amelyekben egy ketonszármazékot optikailag aktív vegyülettel módosított lítíum-alumínium-hidnd segítségével aszimmetriásan redukálnak: a) optikailag aktív N-metil-efedrint használó eljárás [Jacquet I. és munkatársai: Tetrahedron Letters 1974,2065; Vigneron J.P. és munkatársai: tetrahedron 32,939 (1976); Vigneron és munkatársai: Tetrahedron Letters 1979,2683; Vigneron és munkatársai: tetrahedron Letters 1980, 1735; 99575/1982. és 106669/1982. számú japán közrebocsátási iratok és 4.435.203. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]; b) optikailag aktív prolint használó eljárás [Asami M. és munkatársai: Heterocycles 12, 499 (1979)]; és c) optikailag aktív binaftilszármazékkal végzett eljárás [Noyori R. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 101,3129 (1979); és Noyori és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 101,5843 (1979)]. A fenti eljárások ipari alkalmazhatósága azonban nem mindig kielégítő, az alábbi okok miatt: (1) mivel lítium-alumínium-hidridet használnak, az eljárás veszélyes, például nedvességgel érintkezve gyulladás történhet, és (2) a tennék optikai tisztaságának növelése érdekében adalékanyagokat — például nagy menynyiségű N-helyettesített anilint — kell használni. Optikailag aktív alkoholok előállítására aszimmetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyidetekkel végzett aszimmetriás redukció útján ismeretesek még az alábbi eljárások: 1) Colona S. és munkatársai [J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,371 (1978)] módszere szerint a redukálást nátrium-bór-hidrid és az optikailag aktív efedrin óniumsója segítségével végzik; 2) Borch R. F. és munkatársai [J. Org. Chem. 37, 2347 (1972)] optikailag aktív amin-borán-komplexet használnak; , 3) Grundon M. F. és munkatársai [Tetrahedron Letters 295 (1976)] a-aminosav-észter-boránkomplexszel végzik a redukciót; és 4) Hirao A. és munkatársai [J. Chem. Soc., Chem. Comm., 315 (1981)], Itsuno S. és munkatársai [J. Chem. Soc. Chem. Comm. 469 (1983)], és Itsuno S. és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1673 (1983)] módszere szerint az aromás ketonok redukálására optikailag aktív amino-alkoholként primer vagy tercier alkoholt és boránt használnak. A fenti 1), 2) és 3) eljárások optikai hozama azonban túl alacsony alihoz, hogy a gyakorlatban is alkalmazhatók legyenek. A 4) eljárást sem lehet iparilag alkalmazható eljárásnak tekinteni, mivel a magas optikai tisztaság elérésére az amino-alkoholhoz viszonyítva kétszeres mólnyi boránt kell használni, bértartalomra számítva. Ezenkívül a fenti eljárásokat viszonylag egyszerű ketonok, és nem aß>-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2