200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
I HU 200751 B 2 J. lépés (3R, 4R)3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-4-metoxi-4- -metil-l-oktin (4a) 1,3 egyenértéknyi (4,2 g, 175 mmól) magnézium-forgácsot 50 ml THF-ben nyomnyi mennyiségű 12-dal vagy CH3l-dal aktiválunk. A (4b) vinil-dibromid (60 g) 600 ml vízmentes THF-nal elkészített oldatát olyan sebességgel adagoljuk, hogy enyhe visszafolyatást tartsunk fenn (kismértékű melegítésre szükség lehet). A kevertetést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. 2 liter etilétert adagolunk és a szerves réteget IN HCl-lel, telített NaHC03 oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza, amelyet kis Vigreux oszlop alkalmazásával desztillálunk (66 °C, 0,01 Hgmm=13 Pa). A keresett (4a) terméket kapjuk (31,4 g; 81,7 %). GC: 94 %-os tisztaság. 'H NMR 8 0,11 [s, 3H, Si(CH3), 0,15 [s, 3H, Si(CH3)], 0,92 (s, 9H, t-Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n-Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3), 2,38 (d, 1H, J=2 Hz, 1-H), 3,26 (s, 3H, OCH3), 4,30 (d, 1H, J=2 Hz, 3-H). II. példa A (3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-I-oktin (4a) előállítása A. lépés (2R,3R )I •Benziloxi-2-tetrahidropiraniloxi-3- -metoxi-3-metil-6-heptén (llb) 37,1 mmól (9,8 g) (2R,3R)l-benziloxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén-2-olt (10), 55,7 mmól (5,1 ml) dihidropiránt és 3,71 mmól (0,93 g) piridinium-p-toluol-szulfonátot 100 ml vízmentes diklórmetánban oldunk és az oldatot nitrogén atmoszférában 24 órán át kevertetjük. Hozzáadunk 400 ml étert és a szerves réteget vízzel, sóoldattal, telített vizes NaHC03 oldattal és sóoldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát fölött való szárítás után az oldószert pillanatszerű desztillációval eltávolítjuk. A (llb) terméket mint ilyet használjuk fel a következő reakcióban. B. lépés (2R,3R)2-Tetrahidropiraniloxi-3-metoxi-3-metil-l-heptanol (12b) 1,78 mmól (620 mg) (2R, 3R)l-benziloxi-2-tetrahidropiraniloxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén és 60 mg Pd(OH)a-szén 8 ml metanollal elkészített keverékét 3 órán át hidrogén atmoszférában kevertetjük; ennek során 82 ml hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort szűrjük, metanollal mossuk és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A (12b) alkoholt ilyenként használjuk fel a következő reakcióban. C. lépés (2R,3R)2-Tetrahidropiraniloxi-3-metoxi-3-metil-heptánaldehid (13b) 0,89 mmól (230 mg) (2R, 3R)2-tetrahidropiraniloxi-3-metoxi-3-metil-heptanolt és 1,78 mmól (0,13 ml) dimetilszulfoxidot 5 ml vízmentes diklórmetánbíin oldunk és az oldathoz (-78 °C)-on N2 atmoszférában csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 2 ml diklórmetánban 1,16 mmól (0,1 ml) oxalilkloridot tartalmaz. Az oldatot 15 percen át kevertetjük és hozzáadunk 3,56 mmól (0,5 ml) trietilamint. Az elegyet 10 percen át (-78 °C)-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 10 ml vizet és 50 ml étert adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük és IN HCl-lel, telített vizes NaHC03-mal és sóoldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. Színtelen olajat kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a következő reakcióban. D. lépés (3R.4R )1 d -Dihróm-3-tetrahidropiraniloxi-4- -metoxi-4-metil-l-okién (4b) 1,78 mmól (0,589 g) CBr4-et 3 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadjuk 3,56 mmól (0,93 g) trifenilfoszfin 3 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. A narancsvörös színű oldatot 30 percen át kevertetjük és hozzáadjuk 0,89 mmól (az előző reakcióból származó, nyers) (13b) diklórmetános oldatát. 1 óra múlva 3,56 mmól (0,5 ml) trietilamint adagolunk, majd lassan 10 ml vizet (exoterm reakció megy végbe). 50 ml étert adunk a reakcióelegyhez, a vizes réteget eltávolítjuk és a szerves réteget sóoldattal mossuk, vízmentes MgSC>4 fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük, A trifenil-foszfinoxid kicsapására hexánt adagolunk és az oldatot rövid szilikagél oszlopra visszük fel, a szűrőlepényt 30 % étert tartalmazó hexánnal mossuk. A pillanat-desztilláció után kapott olajat (240 mg, 65 %) tisztítás nélkül használjuk fel a (3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-l-oktin A vagy B módszerrel való előállítására. 'H NMR 0,91 (br t, 3H, J=5 Hz, 8-H), 1,13 (s, 3H, 4-CH3), 1,0-1,85 (m, 12H, 6xCH2), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,54 (izo 1) és 3,79 (izo 2), [m, 2H, CH2O (THP)], 4,13 (izo 2) és 4,36 (izo 1) (két d, 1H, J=9 Hz, 3-H), 4,53 (izo 1) és 4,68 (izo 2), [m, 1H, OCHO (THP)], 6,40 (izo 1) és 6,51 (izo 2 ) (két d, 1H, J=9 Hz, 2-H). E. lépés (3R, 4R)-3-Tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-1-oktin (4a) A eljárás 240 mg (0,58 mmól) (3R, 4R)l,l-dibróm-3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-l-oktént 2 ml THF-ben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk - a visszafolyatás közben - egy olyan keverékhez, amely h-dal aktivált magnézium-forgácsot (183 mg, 0,75 mmól) tartalmaz 1 ml THF-ban. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 5 ml hexánt és a szuszpenziót rövid szilikagél oszlopon szűrjük át. A szűrőlepényt éterrel mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az alkint, a (3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil- 1-oktint szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 5 % EtOAc-ot tartalmazó petroléterrel végezzük. így (3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-l-oktint kapunk. B eljárás A (3R, 4R)l,l-Dibróm-3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-l-oktént 3 ml THF-ben oldjuk és az oldathoz nitrogén atmoszférában, (-78”C)-on csepegtetve hozzáadunk egy hexános n-butil-lítium oldatot (0,4 ml; 1,5 M, 0,6 mmól). A reakcióelegyet 1 órán át (-78°C)-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 1 óra múlva hexánt és vizet adagolunk, a szerves fázist elkülönítjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
