200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
1 HU 200751 B 2 és sóoldattal mossuk, MgSC>4 fölött szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítással a keresett alkint kapjuk. 'H NMR 8 0,91 (br t, 3H, J=5 Hz, 8-H), 1,24 (izo 1) és 1,28 (izo 2) (s, 3H, 4-CH3), 1,0-2,0 (m, 12H, 6XCH2), 2,42 (izo 1) és 2,46 (izo 2) (két d, 1H, J=2 Hz, 1-H), 3,26 (izo 1) és 3,32 (izo 2) (s, 3H, OCH3), 3,53-4,15 [m, 2H, CH2O (THP)], 4,29 (izo 2) és 4,48 (izo 1) (két d, 1H, J=2 Hz, 3-H), 4,75-5,12 [br m, 1H, OCHO (THP)]. Kétkomponensű Michael addíciós reakció Ifi. példa A(8R,llR,12R,I5R,I6R)ll,15-dihidroxi-I6-metil-l6-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-sav metilésztere (I) A. lépés t(3R,4R)3-Tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil~l•tributil-sztamil-I-oktén (4c) 2,54 g (10 mmól) (3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-l-oktin, Bu3SnH (3,23 ml, 12 mmól) és AIBN (10 mg) keverékét 130 'C-on nitrogén atmoszférában tartjuk 30 percen át. Ismét AIBN-t adagolunk (10 mg) és a melegítést 30 percen át folytatjuk. A terméket - (3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4-metil-1 -tributil-sztannil-1 -oktén-szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 5 % EtOAc-ot tartalmazó petroléterrel végezzük. 4,88 g (89 %) t(3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi-4- -metil-l-tributil-sztannil-l-oktént (4c) kapunk. 'H NMR 8 0,90 [br t, 12H, J=6 Hz, 8-H és 3xCH3 (n-Bu3Sn)], 1,10 (izo 1) és 1,13 (izo 2) (s, 3H, 4-CH3), 1,1-1,8 (m, 30H, CH2-lc), 3,20 (izo 2) és 3,26 (izo 1) (s, 3H, OCH3), 3,42^,20 [m, 3H, 3-H és CH2O (THP)], 4,61 (izo 1) és 4,77 (izo 2) [br m, 1H, OCHO (THP)], 6,02 (izo 1) és 6,09 (izo 2) (br s, 2H, 1,2-H). B. lépés (R)4-Tetrahidropiraniloxi-2-(6-metoxikarbonil-hexil)-ciklopent-2-enon (5) 2,4 g (10 mmól) (R)4-hidroxi-2-(6-metoxikarbonil-hexil)-ciklopent-2-enont, 137 ml (15 mmól) dihidropiránt és 250 mg (1 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot 20 ml vízmentes CH2Cl2-ben oldunk és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 200 ml étert adagolunk és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk. MgS04 fölött való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,18 g (98 %) (R)4-tetrahidropiraniloxi-2-(6-metoxi-karbonil-hexil)-ciklopent-2~enont (5) kapunk. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. C. lépés (8R.llR,l2R,l5R.I6R)Il,l5-Di-(tetrahidropiraniloxi)-16-nietil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-sav-metilészter (6) 13 mmól (1,04 ml) tiofénhez 10 ml THF-ben (-78 °C)-on hozzáadunk 13 mmól n-butil-lítiumot, hexános oldat alakjában (1,5 M, 8,66 ml). Az oldatot 15 percen át (-78 °C)-on kevertetjük, majd a hőmérsékletet 30 percre (-20 *C)-ra emeljük fel. A keveréket (-78 'Q-on hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 13 mmól (1,16 g) CuCN-t tartalmaz 10 ml THF-ben és a lombikot 10 ml THF-fel öblítjük át. (-40 °C)-ra való melegítéssel homogén bamaszínű oldatot kapunk. Egy másik lombikban 9 mmól (4,88 g) t(3R, 4R)3-tetrahidropiraniloxi-4-metoxi4-metil-l-tributil-sztannil-l-okténhez, 10 ml THF-ben, (-78 "C)-on 9 mmól n-butil-Iítiumot adunk, hexános oldat alakjában (l,5M, 6,0 ml). Az elegyet 10 percen át kevertetjük (-78 ’C)-on és hozzáadjuk az előbbiek szerint előállított THF-os ThCuCNLi oldatot. (Th jelentése tienilcsoport) Az oldatot 30 percen át (-78 ’Q-on kevertetjük és csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 10 ml THF-ben 3,1 g (9 mmól) (R)4-tetrahidropiraniloxi-2-(6-metoxikarbonil-hexil)-ciklopent-2-enont tartalmaz. Az elegyet 30 percen át kevertetjük (-78 ”C)-on, majd 15 percen át (-50 'Q-on. Ezután a reakciót 10 %-os NH4OH oldattal (50 ml, amelyet telített NH4Cl-lel készítünk el) leállítjuk. A szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. így sötétkék vizes réteg képződik. A szerves réteget petroléterrel hígítjuk; a vizes réteget eltávolítjuk és a szerves réteget sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott anyagot tisztítás nélkül vetjük alá a D lépés szerinti hidrolízisnek. D. lépés (SR,lIR,I2R,15RJ6R)Il,15-Dihidiroxi-I6-metil-I6-metoxi-9-oxo-proszt-l3-én-I-sav-metilészter (l) A C lépés szerint előállított nyers bisz(tetrahidropiranil)-étert 16 ml hangyasav, 30 ml H2O és 35 ml THF elegyében oldjuk és az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket jeges vízfürdőben lehűtjük, hozzáadunk 30 ml H20-t és szilárd NaHCOj hozzáadásával a pH-t 7-re állítjuk be. A vizes réteget éterrel extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket telített NaHCŰ3 oldattal és sóoldattal mossuk, MgSŰ4 fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás szétválasztással, eluálószerként 2 % MeOH-t tartalmazó AcOEt-ot alkalmazva, (8R, 1 IR, 12R, 15R, 16R) 11,15-dihidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-1 -sav-metilésztert kapunk, amely a hűtőszekrényben megszilárdul (o.p. 44-45 °C). ‘H NMR (360 MHz) 5 0,51 (br t, 3H, J=6,8 Hz, 20-H), 1.00 (s, 3H, IO-CH3), 1,30-1,85 (m, 16H, CH2-lc), 2,00 (dt, 1H, Jhs,H!2=1U6 Hz, Jhs.H7=6,1 Hz, 8-H), 2,23 (dd, 1H, JmOa.Hi0b=18,5 Hz, Jmoa.HU=9,4 Hz, lOa-H), 2,28 (t, 2H, J=7,6 Hz, 2-H), 2,37 (ddt, 1H, 12-H; egyszerűsítés dd-hez, besugárzás 5,67-nél (víniles protonok), Jhs.h 12=11,6 Hz, Jhh.h 12=8,6 Hz; egyszerűsítés dt-hez, besugárzás 2,00-pp-nél (8-H), Jhii,hi2=8,6 Hz, Jhi2.HI3=3 Hz, Jhi2.hi4=3 Hz), 2,74 (ddd, 1H, Jmoa,HlOb=18,5 Hz, JHl0b,Hll=7,5 Hz, Jmob,H8=l Hz. lOb-H), 2,89 (br s, 1H, OH), 3,05 (br s, 1H, OH), 3,25 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 4,06 (látható q, 1H, J=8,3 Hz, 11-H), 4,12 (dd, J=3 Hz, 6 Hz, 1H, 15-H; egyszerűsítés s-hez, besugárzás 5,67 ppm-nél (viniles protonok), 5,67 (m, 2H, 13,14-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
