200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
1 HU 200751 B 2 traháljuk, a vizes réteget eltávolítjuk és egyszer extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. A maradékot petroléterben felvesszük (kapargatás és kevergetés hatására kicsapódik a Ph3P=0). A trifenil-foszfin-oxidot szűrjük és az oldatot 3-szor mossuk petroléterrel, majd a szerves fázist ledesztilláljuk. így a keresett álként kapjuk, olaj alakjában. A (10) álként oly módon tisztítjuk, hogy rövid szilikagél oszlopra visszük fel és ezt - a PhßP=0 eltávolítása érdekében - először 95/5 petroléter/etilacetát eleggyel, öblítjük át, majd az eluálást 70/30 petroléter/etilacetát eleggyel folytatjuk. így sárga olaj alakjában kapjuk a (10) rpox r lÁtprmpl'pt >H NMR (360 MHz) 8 1,10 (s, 3H, 3-CH3), 1,61 (m, 2H, 5-H), 2,08 (m, 2H, 4-H), 2,60 (d, 1H, J=2,4 Hz, OH), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,48 (dd, 1H, J=9,8 Hz, 8,0 Hz, 1-H), 3,60 (dd, 1H, J=9,8 Hz, 3,2 Hz, 1- H), 3,88 (ddd, 1H, J=2,4 Hz, 3,2 Hz, 8,0 Hz, 2- H), 4,54 (d, 1H, J=ll,9 Hz, PhCH2), 4,60 (d, 1H, J=11,9 Hz, PhCH2), 4,94 (ddd, 1H, J=l,3 Hz, 1,8 Hz, 10,1 Hz, cisz 7-H), 5,01 (dt, J=l,7 Hz, 17,1 Hz, transz 7-H), 5.81 (ddt, J=10,l Hz, 17,1 Hz, 6,6 Hz, 6-H), 7,26-7,37 (m, 5H, Ph). F. lépés (2R,3R)l-Benziloxi-2-terc-butil-dimetil-szililoxi-3- -metoxi-3-metil-6-heptén (IIa) 51,37 g (194.3 mmól) (10)-et 500 ml vízmentes DMF-ben oldunk és szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2 egyenértéknyi (26,44 g, 388,5 mmól) imidazolt, majd 1,5 egyenértéknyi (44 g, 291,5 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. Az ' elegyet 2 napon át kevertetjük. A DMF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 1 liter vizet adunk és a keveréket 2x500 ml etiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves frakciót IN HCl-lel mossuk, majd telített NaHC03 oldattal és sóoldattal. Nátriumszulfát fölön való szárítás után az oldatot bepároljuk. A maradékot rövid szilikagél oszlopra visszük fel. Először petroléterrel eluálunk - a sziloxánok eltávolítására -, a majd 90:10 petroléter:etilacetát eleagyel, a (11a) szilil-éter elkülönítésére (60,6 g; 82,3 %). >H NMR 8 0,08 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t-Bu), 1,14 (s, 3H, 3-CH3), 1,40-1,80 (m, 2H, 4-H), 1,80-2,25 (m, 2H, 5-H), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,25- 3,90 (m, 3H, 1-H és 2-H), 4,50 (s, 2H, PhCH2), 4,89 (br d, 1H, J=10 Hz, cisz 7-H), 4,94 (br d, 1H, J=17 Hz, transz 7-H), 5,83 (m, 1H, 6-H), 7,30 (s, 5H, Ph). G. lépés (2R. 3R)2-terc-Butil-dimetil-szilikoxi-3-metoxi-3- -metil-l-heptanol (12a) 60 g (158,6 mmól) (11a) és 6 g Pd(OH)2-szén 600 ml etilacetáttal elkészített oldatát egy éjjelen át (1 atm) I05 Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakció TLC-vel követhető. A katalizátort rövid Celite oszlopon való szűréssel távolítjuk el. A szűrletet bepároljuk és a savra érzékeny (12) alkoholt rövid szilikagél oszlopon szűrjük át. Az eluálást 80:20 petroléter:etilacetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában kapjuk ebben a lépésben a (12a) keresett terméket. •H NMR 8 0,10 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n-Bu), 2,67 (br s, 1H, OH), 3,21 (s, 3H, OCH3), 3,5-3,8 (m, 3H, 1-H és 2-H). H. lépés (2R, 3R)2-terc-Butil-dimetil-szililoxi-3-metoxi-3- •metil-heptán-aldehid (13a) 43 g (148 mmól) (12a)-t és 2 egyenértéknyi (21,5 ml) DMSO-t 750 ml száraz diklórmetánban oldunk és az oldatot nitrogén atmoszférában szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. Csepegtetve 1,3 egyenértéknyi (16,12 ml) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás közben gázfejlődés lép fel. Az elegyet 15 percen át kevertetjük és egyszerre hozzáadunk 4,5 egyenértéknyi (88 ml) trietilamint; fehér csapadék válik ki. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 liter etilétert adagolunk, majd 4 liter vizet, a csapadék oldására. A szerves fázis IN HCl-lel, telített NaHC03 oldattal és sóoldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. A maradékot kismennyiségű toluolban felvesszük és az oldatot újra betöményítjük. A (13a) terméket ilyenként használjuk fel a következő reakcióban. ‘H NMR 8 0,05 [s, 6H, Si(CH3)2] 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,20 (s, 3H, 3-CH3), 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,88 (d, 1H, J=2,5 Hz, 2-H), 9,69 (d, 1H, J=2,5 Hz, CHO). I. lépés (3R,4R)I,1 -Dibróm-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4- -metoxi-4-metil-I -okién (4b) 2 egyenértéknyi (98,28 g, 296 mmól) tetrabróm-etánt 250 ml száraz diklórmetánban oldunk és az oldathoz, nitrogén atmoszférában, 0 °C-on csepegtetve hozzáadjuk 4 egyenértéknyi (155 g, 592 mmól) Ph3P 250 ml száraz diklórmetánnal elkészített oldatát. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakció hőmérséklete 20 °C alatt maradjon. Az oldat narancsvörös színű. 10 perc múlva a hűtőfurdőt eltávolítjuk és 100 ml diklórmetánban oldva - csepegtetve - hozzáadjuk a (13a) aldehidet. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet (-20 °C)-ra hűtjük le és hozzáadunk 4 egyenértéknyi (88 ml, 636 mmól) trietilamint, majd nagyon lassan 300 ml vizet. Exoterm reakció megy végbe. Csapadék válik ki; ennek feloldására 2 liter vizet adagolunk. A vegyületet 3 liter diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázis IN HCl-lel mossuk, majd telített NaHC03-mal és sóoldattal. Nátrium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel dörzsöljük el; ekkor trifenil-foszfin-oxid csapódik ki, amelyet kiszűrünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Petroléterrel végzett második kezeléssel egy második trifenil-foszfin-oxid frakció csapható ki, amelyet szűréssel ugyancsak eltávolítunk. Végül az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot rövid szilikagél oszlopon tisztítjuk. Az eluálást 90/10 petroléter/etilacetát eleggyel végezzük. így a keresett vinil-dibromidot kapjuk (60 g, 91 %). <H NMR 8 0,11 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,92 (s, 9H, t-Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n-Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3), 3,33 (s, 3H, OCH3), 4,24 (d, 1H, J=9 Hz, 3-H), 6,57 (d, 1H, J=9 Hz, 2-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
