200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
1 HU 200751 B 2 lítő adagolótölcsérrel látunk el. A lombikba 15 g aktivált szemcsés 0,3 nm molekulszűrőt adagolunk és az összeállított berendezést vákuumban szárítjuk, hőpisztollyal való melegítés közben. A lombikot nitrogénnel öblítjük át. Száraz diklórmetánt adagolunk (600 ml-t, aktív molekulaszűrőn való szántás után) és a keveréket (-15 ”C)-ra hűtjük le, 4:6 arányú glikokvíz elegyet és szárazjeget tartalmazó fürdő vagy egy „cryocool” berendezés alkalmazásával. Egymás után az elegyhez adagolunk 77,8 mmól (13,3 ml) D-(-)-dietil-tartarátot, 58,3 mmól (17,3 ml) titán-tetra-izopropilátot és 583 mmól terc-butil-hidroperoxidot (Fluka; 194 ml egy 3M toluolos oldatból). Az elegyet 20 percen át (-15 °C)-on kevertetjük, és a hőmérsékletet (-25 °C)-ra csökkentjük. 30 perc alatt, erőteljes kevertetés közben 389 mmól (60 g, 68,5 ml) nerolt adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át -20 °C-on tartjuk. A hűtőfúrdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk 0 “C-ra felmelegedni; ekkor egyszerre hozzáadunk 340 ml vizet. 15 perc múlva - belső hőmérséklet 17 ”C - tömény NaCl oldattal elkészített 30 %-os NaOH oldatot adagolunk (ezt úgy állítjuk elő, hogy 5 g NaCl-t adunk egy olyan oldathoz, amely 30 g NaOH-t tartalmaz 90 ml vízben). Hirtelen fázisszétválás következik be; ekkor azonnal abbahagyjuk a kevertetést. Az elegyet extraháló tölcsérbe visszük át és eltávolítjuk a CH2CI2 réteget. A vizes réteget 3x300 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az emulziókat úgy bontjuk meg, hogy 15 ml MeOH-t adagolunk és az elegyet üvegbottal enyhén kevertetjük. Az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mossuk, MgSŰ4 fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Desztillációval [95-97 “C, 0,03 Hgmm=40 Pa (65,7 g) 99 %] keresett epoxidot kapunk; [oc]d=+15,4 ’ (C=3,3, CHCI3). ‘H NMR 8 1,29 (s, 3H, 3-CH3), 1,55-1,80 (m, 2H, 4-H), 1,57 (s, 3H, 7-CH3), 2,25 (m, 2H, 5-H), 2,64 (br s, 1H, OH), 2,91 (dd, 1H, J=5 Hz, 6 Hz, 2-H), 3,04 (m, 2H, 1-H), 5,05 (br t, 1H, J=7 Hz, 6-H). B. lépés (2R,3S)2J-Epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-ol-benziléter (7) 386 mmól (65,7 g) (6) alkoholt 400 ml száraz THF-ban oldunk. Az oldatot jeges-sós fürdőben lehűtjük és hozzáadunk 463 mmól (72,6 g) benzilbromidot, majd részletekben 463 mmól (52 g) kálium-terc-butilátot olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 10 °C alatt tartsuk. A hűtőfiirdőt eltávolítjuk és a keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 liter NEt3-t adagolunk és az elegyet további 24 órán át kevertetjük. Ezután a THF-t ledesztilláljuk és a maradékot etiléter/víz eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szántjuk és bepároljuk. így a (7) vegyületet kapjuk, olaj alakjában. A nyers étert tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. ‘H NMR 5 1,28 (s, 3H, 3-CH3), 1,50-1,80 (m, 2H, 4-H), 1,57 (s, 3H, 7-CH3), 1,65 (s, 3H, 7-CH3), 2,20 (m, 2H, 5-H), 2,95 (t, 1H, J=6,0 Hz, 2-H), 3,47 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 16,4 Hz, 1-H), 3.65 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 16,4 Hz, 1-H), 4,55 (s, 2H, PbCH3), 5,06 (br t, 1H, J=7,0 Hz, 6-H), 7,30 (s, 5H, Ph). C. lépés (2R, 3R)1 -Ben:iloxi-3-metoxi-3,7-dimetiI-6-oktén-2-0I (8) 120 g nyers (7) étert 1 liter metilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 6 g előmosott Dowex 50-et. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. TLC-vel (petrolétenetilacetát 80:20) az mutatható ki, hogy a reakció nem ment teljesen végbe. Dowex 50-et adagolunk és a reakcióelegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A Dowex 50-et kiszűrjük és diklőrmetánnal mossuk. A szerves oldatot, 1 g kálium-karbonát hozzáadása után megőrizzük és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. >H NMR 8 1,10 (s, 3H, 3-CH3), 1,50-1,80 (m, 2H, 4-H), 1,58 (s, 3H, 7-CH3), 1,66 (s, 3H, 7-CH3), 2,0 (m, 2H, 5-H). 2,55 (br s, 1H, CH), 3,20 (s, 3H, OCH3), 3,40-3,65 (m, 2H, 1-H), 3,85 (br dd, 1H, J=3,0 Hz, 8,0 Hz, 2-H), 4,55 (s, 2H, PhCH2), 5,06 (br t, 1H, J=7,0 Hz, 6-H), 7,30 (s, 5H, Ph). D. lépés (2R, 3R)2-Ben:iloxi-meríl-6-hidroxi-3-metoxi-3- -metil-tetrahidropirán (9) Egy kétliteres háromnyakú lombikba, amelyet hőmérővel és gázbevezetővel, a gáz átbuborékoltatására, láttunk el, bemérünk egy oldatot, amely 0,098 mól (8) vegyületet tartalmaz 750 ml 1:1 MeOH.'CTfcCteben oldva. A savmentes reakcióelegyet szárazjeges aceton fürdőben lehűtjük (belső hőmérséklet kb. -60 °C) és az oldaton ózont buborékoltatunk át. Az oldatot mágneses keverővei kevertetjük. Kb. 1,5 óra múlva az oldat színe kékre változik; ekkor leállítjuk az ózon átbuborékoltatását. Néhány csepp dimetilszulfidot adagolunk a kék szín eltűnéséig (ez az ózon-felesleg redukcióját jelzi). Egyszerre hozzáadunk 0,1 mól (26,3 g) trifenil-foszfint és eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni és a kevertetést 1 órán át folytatjuk. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. Végül a metanol-nyomokat távolítjuk el, 2x100 ml toluol hozzáadásával és ledesztillálásával. A maradékot 100 ml vízmentes THF-ban vesszük fel és a (9) terméket ilyenként használjuk fel a következő reakcióban. E. lépés (2R,3R)l-Benziloxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén-2-ol 00) Egy 4 literes száraz, háromnyakú - hőmérővel, mechanikus keverővei és adagolótölcsérrel ellátott - lombikba beadagolunk 1,5 egyenértéknyi (0,588 mól, 210 g) Ph3PCH3Br-t, amelyet egy éjjelen át 80 °C-on vákuumban szárítottunk. A rendszert nitrogénnel öblítjük át. 600 ml vízmentes THF-t adagolunk, a reakcióelegyet tört jeges vízfürdőben lehűtjük és 2 egyenértéknyi (0,784 mól, 88 g) kálium-terc-butilátot adagolunk, kevertetés közben. Az exoterm reakció során tiszta sárgaszínű oldat keletkezik. A hűtőfúrdőt eltávolítjuk és csepegtetve, 0,5 óra alatt az adagolótöcséren át beadagoljuk a D. lépésben kapott (9) terméket, 150 ml THF-ban oldva. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 800 ml telített NH4CI oldatot. A keveréket etilacetáttal ex-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
