200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
1 HU 200751 B 2 eljárások szerint (szobahőmérséklet, vízmentes körülmények); így a megfelelő olefint, a (2R, 3R)l-benziloxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén-2-oIt kapjuk. A köztiterméket - a 2-OH védőcsoport minőségétől függően - más szintetikus eljárásokban alkalmazhatjuk egy 2- -OR-3-metoxi-3-metil-6-heptén általános képletű vegyüld előállítására, amelyben R jelentése THP vagy TBS (azaz tetrahidropiranil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport). Ezeket a reakciókat a szokásos körülmények között hajtjuk végre. A kapott olefint kémiai úton - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel - redukáljuk: ennek eredményeként debenzilezés is végbemegy. A kapott alkoholt a megfelelő aldehiddé oxidáljuk, előnyösen a Swem-f. oxidációs technika alkalmazásával (pl. dimetil-szulfoxiddal vízmentes közegben, nitrogén-atmoszférában és oxalilklorid jelenlétében). A reakciót bázis, pl. trietilamin hozzáadásával tesszük teljessé. Az így kapott aldehidet dibróm-etilénezésnek vetjük alá (tetrabróm-etán és trifenil-fenil-foszfin alkalmazásával) és a kapott l,l-dibróm-4-metoxi-4-metil-3-OR-l-oktént - (4b)-debrómozó átrendeződésnek tesszük ki módosított Fritsch-Buttenberg-Wiechell reakció segítségével. így a keresett (4a) acetilén-vegyülethez jutunk. Az átrendezéshez előnyösen jóddal aktivált magnézium-forgácsokat vagy n-butil-lítiumot alkalmazunk, a szokásos eljárások szerint. Az így kapott (3R,4R)-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktin vegyületeket - (4a), R jelentése THP vagy TBS - megfelelő 1-tributil-sztannil-származékaikká - (4c) - alakítjuk át, a szokásos eljárásokkal. Ezek szerint a (4a) képletű vegyületeket melegítés közben, kb. 80 °C-150 °C (előnyösen 130 °C) hőmérsékleten tri-n-butil-sztannil-hidriddel reagáltatjuk azo-izo-butironitril (AIBN) jelenlétében. Ezek az ón-olefinek tisztítás után felhasználásra készek az (1) képletű keresett vegyületek előállítására irányuló reakcióban, háromkomponensű kondenzációs reakcióban vagy egy kétkomponensű Michael-addícióban. Az enantiomerikusan tiszta oldallánc előállítására irányuló előbbi reakciók a B. reakcióvázlattal szemléltethetők. A háromkomponensű kondenzációs reakció lényegében a következőket foglalja magában:- egy (4c) általános képletű vegyület 1-lítiumszármazékának képzése (azaz e képletben M jelentése lítium);- e származék reakciója réz(II)jodiddal és n-tributil-foszfmnal egy reakcióképes réz(II)-csoport keletkezése közben, amely reagál a (2) általános képletű THP- vagy TBS-hidroxi-védett 4(R)-hidroxi-ciklopentenonnal, majd- a keletkezett enolát anion in situ felfogása a (3) aldehiddel, egy (14) általános képletű alkohol keletkezése mellett és- ennek egymást követő dehidratálása, 1,4-redukciója és a kapott származékból a védócsoportok eltávolítása a keresett (I) képletű vegyület előállítására. Ezeket a reakciókat a C. reakcióvázlat segítségével mutatjuk be. Az említett reakcióvázlat szerinti reakciók végrehajtása során a réz-komplex in situ képzését úgy végezzük, hogy a (4) általános képletű lítium-származékokat réz(II)jodiddal és tri-(n-butil)-foszfmnal reagáltatjuk kb. (-60 ’C) - (-20 °C) közötti hőmérsékleten, előnyösen (—35 "C)-on. A kapott komplexet tartalmazó keveréket kb. (-78 °C)-ra hűtjük le a (2) általános képletű védett ciklopentenon hozzáadása előtt és a kapott keveréket hagyjuk kissé (kb. -40 *C-ra) felmelegedni, enolát képzésére. A keveréket újra lehűtjük, kb. (-78 “C)-ra, az enolátot tartalmazó keverékhez hozzáadjuk a harmadik komponenst [azaz a (3) általános képletű aldehidet] és a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. így a keresett (14) képletű vegyületeket kapjuk. Az előbbiekben ismertetett kondenzációkat semleges atmoszférában hajtjuk végre, előnyösen nitrogén vagy argon alkalmazásával, nempoláris oldószerben (pl. THF-ban), vízmentes körülmények között A kondenzációt követően a dehidratálást meziíklorid (MsCl) és dimetil-amino-piridin (DMAP) felhasználásával végezzük, közömbös oldószerben (előnyösen CH2Cl2-ben) szobahőmérsékleten. Az így kapott terméket az 1,4-redukció előtt általában szilikagél kromatográfiás technikákkal tisztítjuk. A redukció végrehajtása során hatékonyan alkalmazható a tributil-sztannil-hidrid és a kapott (I) általános képletű redukált vegyületek védőcsoport-mentesítését a szokásos módon végezzük, savas hidrolízissel vagy savas alkoholízises technikákkal. A kétkomponensű 1,4-addíció vázlatosan a D. reakcióvázlattal mutatható be. Az enantiomerikusan tiszta hidroxi-ciklopentenonszármazék - olyan (5) általános képletű vegyület, amelyben R’ jelentése H és Me jelentése metilcsoport - a kereskedelemben hozzáférhető termék. Az A. reakcióvázlatban szereplő 4-hidroxi-védett-ciklopenten-2-on reagens - azaz a (2) általános képletű vegyület - könnyen előállítható oly módon, hogy a ciklopentadiént szinglett oxigénnel reagáltatjuk egy alkoholban (MeOH) és tiokarbamid hozzáadása mellett; így egy cisz-diolt kapunk, amelyet diacetátjává alakítunk át. Egy acetát-csoportot szelektíve eltávolítunk enzimes hidrolízissel, malac-máj-észteráz (PLE) alkalmazásával, majd a monoacetátot átkristályosítjuk és a hidroxi-csoportot TBS vagy THP védőcsoporttal látjuk el. A TBS étert terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal képezzük DMF-ben, imidazol jelenlétében, szobahőmérsékleten, míg a THP étert dihidropiránnal és piridinium-p-toluolszulfonáttal képezzük, vízmentes oldószerben (CH2CI2), nitrogén atmoszférában. Az éter képzése után az éter-származékot - az acetát csoport eltávolítására - szelektív hidrolízisnek vetjük alá és a kapott terméket oxidáljuk; így a keresett (2) reagenst kapjuk. Ezeket a reakciókat az E. reakcióvázlaton foglajuk össze; e képletekben R jelentése TBS vagy THP, PCC piridinium-klór-ícromátot jelent, DMAP jelentése dimetil-amino-piridin és Py jelentése piridin. Az előbbi reakciókat a következő példák segítségével ismertetjük részletesebben. A köztitermékek előállítása /. példa A (3R, 4R)3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4-mctoxi-4- -metil-l-oktin (4a) előállítása A. lépés (2R,3S)2 J-epoxi-3,7-dimctil-6-oktén-1 -ol (6) Egy kétliteres háromnyakú lombikot felső helyzetű mechanikus keverővei, hőmérővel és nyomáskiegyen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
