200746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített karbamid-származékok és az ezeket tartalmazó, elsősorban antiateroszklerotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 200746 B ? után a reakcióelegyet argongázzal átöblítjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 °C-ra lehűtjük, majd szűrjük. A kiszűrt csapadékot 250 ml diklór-metánnal, majd 1,5 1 dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. így 371 g mennyiségben 4-klór-2,6-dimetil-fenil-amin-monohidrokloridot kapunk. Az előző bekezdés szerinti monohidrokloridból 371 g (1,93 mól) 1,5 1 dietil-éterrel készült szuszpenziójához - a szuszpenziót jeges fürdővel 12 °C és 17 “C közötti hőmérsékleten tartva - 2-3 perc leforgása alatt intenzív keverés közben 1 1 2 mólos nátrium-acetát-oldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután állni hagyjuk. Állás közben a reakcióelegy két fázisra válik szét. A szerves fázist egymás után 1 1 vízzel, 1 1 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét 11 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott 288,5 g csapadékot 800 ml petroléterből átkristályosítjuk. így 229.8 g mennyiségben 47-50 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában 4-klór-2,6-dimetil-fenil-amint kapunk. Az előző bekezdés szerinti aminból 2,47 g (0,0163 mól) és 2,4 ml (0,0189 mól) N,N-dimetil-anilin 80 ml toluollal készült, hideg oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,56 g (0,063 mól) klór-hangyasav-fenil-észter 20 ml toluollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A fázisokat ezután elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist 40-40 ml 3n sósavoldattal, majd 40-40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ekkor 3.8 g mennyiségben 158-160 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában (4-klór-2,6-dimetil-fenil)-karbaminsav-fenil-észtert kapunk. Az előző bekezdés szerinti fenil-észterből 1,11 g (0,004 mól), 1,10 g (0,004 mól) az 1. példában ismertetett módon előállított 4-(2,2-dimetil-propil)-N-heptil-benzil-amin és 30 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 30-30 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, majd 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 145-155 °C hőmérsékleten és 20 Pa nyomáson. Ekkor 1,47 g mennyiségben színtelen olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul és a példa címadó vegyül étét adja 111-113 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. 3. Példa 1 - {[4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]-metil)-1 -heptil-3- -(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid 5,3 g (0,0359 mól) 2,4',6-trifluor-anilin és 5,6 ml (5.4 g, 0,044 mól) N,N-dimetil-anilin 76 ml toluollal készült, hideg oldatához cseppenként hozzáadjuk 5,63 g (0,0359 mól) klór-hangyasav-fenil-észter 20 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután metil-acetáttal és vízzel hígítjuk, majd két fázisra választjuk szét. A szerves fázist 50-50 ml 3n sósavoldattal kétszer, majd 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot hexánnal eldörzsöljük, majd szűrést végzünk, a kiszűrt csapadékot hexánnal mossuk és szárítjuk. így 8,38 g (96 %) mennyiségben 127-128 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában (2,4,6-trifluor-fenil)-karbaminsav-fenil-észtert kapunk. Az előző bekezdés szerinti karbamát-származékból 0,97 g (0,004 mól), 1,10 g (0,004 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított 4-(2,2-dimetil-propil)-N-heptil-benzil-amin és 40 ml toluol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a kapott oldatot lehűtjük, 30-30 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, ezután 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott halványsárga olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 140-150 'C hőmérsékleten és 10,6 Pa nyomáson. Az ekkor kapott 1,5 g színtelen olajból 900 mg-ot újradesztillálunk 140-150 'C hőmérsékleten és 21,3 Pa nyomáson. Ekkor 500 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. 4. Példa 3-(2,4-difluor-fenil)-1 -heptil-1 - {[4-(3-metil-butil)-fenilj-metil} -karbamid 1,38 g N-heptil-4-(3-metil-butil)-benzil-amin 5 ml hexánnal készült oldatához hozzáadjuk 0,78 g 2,4- -difluor-fenil-izocianát 10 ml hexánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és ezután bepároljuk. Az ekkor kapott olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá, fő frakcióként 2,0 g mennyiségben 150-160 °C forráspontú színtelen olajat kapva. Ezt az olajat ezt követően flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 jérfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában, amelynek fizikai jellemzői a következők: molekulatömeg a tömegspektrum alapján: 430,56. NMR-spektrum: 6,75 ppm (8, a difluor-fenilgyűrű benzolrészének 3 protonja) és 7,25 ppm (8, a másik fenilgyűrű 4 protonja). Elemzési eredmények a C26H36N2F2O képlet alapján: számított: C %=72,53, H %=8,43, N %=6,51, F %=8,82; talált: C %=72.69, H %=8,88, N %=6,48, F %=9,01. 5. Példa l-heptil-l-{ [4-(3-metil-butil)-fenil]-metil )-3-(2,4,6- -trifluor-fenil)-karbamid 1,10 g N-heptil-4-(3-metil-butil)-benzil-amin, 1,07 g N-(2,4,6-trifluor-fenil)-fenil-karbamát és 30 ml toluol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forraljuk, majd lehűtjük. A keveréket ezután l,0n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott halványsárga olajat tisztításnak vetjük alá flash-kroma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
